Parvulin 14

Par14 (homólogo eucariota de la parvulina, EHPF) es un miembro de la familia de las peptidil-prolil-cis/trans-isomerasas (PPIasas) de la parvulina en humanos, que posee actividad prolil isomerasa . ^{[ 1 ]}

En 1999, Par14 fue identificado por dos grupos de forma independiente. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Tras el descubrimiento de Pin1 humano en 1996, ^{[ 4 ]} Par14 resultó ser el segundo miembro de la familia de parvulinas humanas. A diferencia de Pin1, Par14 exhibe una actividad catalítica menor, no muestra preferencia por sustratos fosforilados ^{[ 2 ]} y no logra rescatar la pérdida de la parvulina Ess1 relacionada con Pin1 en levaduras. ^{[ 5 ]} Se encuentran ortólogos de Par14 en muchos eucariotas unicelulares y en todos los organismos multicelulares. En 2006, se describió una isoforma de Par14, denominada Par17, que posee una extensión N-terminal de 25 residuos y se expresa exclusivamente en homínidos. ^{[ 6 ]}

Par14 se origina a partir de la transcripción del gen PIN4 en el cromosoma Xq13.1. La región promotora carece de caja TATA y se encuentra dentro de una isla CpG. ^{[ 6 ]} La proteína es principalmente activa dentro del núcleo/nucléolo de la célula, pero también se encuentra en el citoplasma. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Citoplasma: Par14 interactúa con el sustrato del receptor de insulina (IRS-1) y potencia la fosforilación de tirosina de IRS-1 inducida por insulina. ^{[ 8 ]} Durante la mitosis, Par14 se asocia al aparato del huso . ^{[ 7 ]} Experimentos in vitro demostraron que Par14 puede estar involucrado en la polimerización de filamentos. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Núcleo/Nucléolo: La fosforilación de Ser19 por la caseína quinasa 2 transloca Par14 al núcleo celular. ^{[ 11 ]} Después de la desfosforilación, la proteína se asocia a la cromatina , ^{[ 12 ]} siendo el extremo N el principal responsable de la unión de alta afinidad al ADN. ^{[ 13 ]} Par14 se encuentra en complejos de proteínas ribonucleares prerribosomales, donde actúa como un factor de procesamiento de ARNr. ^{[ 7 ] [ 14 ]} El marcaje por fotoafinidad y el análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas revelan que la enzima está asociada con proteínas que funcionan en la replicación del ADN , la reparación del ADN y/o la remodelación de la cromatina . ^{[ 10 ]} Par14 requiere la fosforilación de Ser7 y Ser9 por la proteína quinasa B (Akt) (o proteína quinasa C ) para la exportación nuclear. Esta exportación probablemente se mantiene por la proteína 14-3-3 de una manera dependiente de Crm1 . ^{[ 15 ]}

El dominio catalítico de Par14 exhibe el típico plegamiento de parvulina (orden de elementos de estructura secundaria β1-α1-α2-h-β2-α3-β3-β4; α = hélice α, β = hebra β, h = giro helicoidal) encontrado en todos los miembros de esta familia, hasta ahora. ^{[ 16 ]} Su estructura tridimensional PDB-ID: 3UI4 PDB-ID: 1EQ3 se caracteriza por una topología de "mano de agarre" con el núcleo central de lámina β (que consta de cuatro hebras antiparalelas) opuesto a la hélice α 3. El centro catalítico reside en el lado cóncavo de la lámina β. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Un tramo N-terminal similar a IDR compuesto principalmente por residuos pequeños o básicos precede a este dominio. El elemento IDR es propenso a modificaciones postraduccionales.

Par14 participa en la regulación positiva de la replicación del virus de la hepatitis B. ^{[ 18 ]} La expresión de Par14 se correlaciona con la cirrosis biliar primaria , una enfermedad hepática colestásica crónica autoinmune. ^{[ 19 ]} Se encontró que los exosomas K-RAS de células cancerosas colaterales transportaban Par14. ^{[ 20 ]}