Evolución somática en el cáncer

Las descripciones modernas de la evolución biológica suelen detallar los principales factores que contribuyen a ella, como la formación de microambientes locales, la robustez mutacional, la degeneración molecular y la variación genética críptica. ^{[ 4 ]} Muchos de estos factores que contribuyen a la evolución se han aislado y descrito para el cáncer. ^{[ 5 ]}

El cáncer es un ejemplo clásico de lo que los biólogos evolutivos denominan selección multinivel : a nivel del organismo, el cáncer suele ser mortal, por lo que existe una selección a favor de los genes y la organización de los tejidos ^{[ 6 ] [ 7 ]} que lo suprimen. A nivel celular, existe una selección a favor de una mayor proliferación y supervivencia celular, de modo que una célula mutante que adquiere una de las características distintivas del cáncer ^{[ 3 ]} (véase más adelante) tendrá una ventaja competitiva sobre las células que no la han adquirido. Por lo tanto, a nivel celular existe una selección a favor del cáncer.

Las primeras ideas sobre la evolución neoplásica provienen de Boveri ^{[ 8 ],} quien propuso que los tumores se originaban en anomalías cromosómicas transmitidas a las células hijas. En las décadas siguientes, se reconoció que el cáncer tenía un origen clonal asociado con aberraciones cromosómicas. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Los primeros modelos matemáticos del cáncer, elaborados por Armitage y Doll , sentaron las bases para el futuro desarrollo de la teoría evolutiva somática del cáncer. Armitage y Doll explicaron los datos de incidencia del cáncer, en función de la edad, como un proceso de acumulación secuencial de mutaciones somáticas (u otros pasos limitantes de la velocidad). ^{[ 13 ]}

Los avances en citogenética facilitaron el descubrimiento de anomalías cromosómicas en neoplasias, incluido el cromosoma Filadelfia en la leucemia mielógena crónica ^{[ 14 ]} y translocaciones en la leucemia mieloblástica aguda. ^{[ 15 ]} Se observaron secuencias de cariotipos que se reemplazaban entre sí en un tumor a medida que progresaba. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Los investigadores plantearon la hipótesis de que el cáncer evoluciona en una secuencia de mutaciones cromosómicas y selección ^{[ 6 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ]} y que la terapia puede seleccionar aún más clones. ^{[ 12 ]}

En 1971, Knudson publicó la hipótesis de los dos golpes para la mutación y el cáncer basada en el análisis estadístico de casos hereditarios y esporádicos de retinoblastoma. ^{[ 21 ]} Postuló que el retinoblastoma se desarrollaba como consecuencia de dos mutaciones; una de las cuales podía ser hereditaria o somática seguida de una segunda mutación somática. Los estudios citogenéticos localizaron la región en el brazo largo del cromosoma 13 , y los estudios de genética molecular demostraron que la tumorigénesis estaba asociada con mecanismos cromosómicos, como la recombinación mitótica o la no disyunción, que podían conducir a la homocigosidad de la mutación. ^{[ 22 ]} El gen del retinoblastoma fue el primer gen supresor de tumores en ser clonado en 1986.

Cairns planteó la hipótesis de un mecanismo de supresión tumoral diferente, pero complementario, basado en la arquitectura tisular para proteger contra la selección de células somáticas variantes con mayor aptitud en poblaciones epiteliales proliferantes, como el intestino y otros órganos epiteliales. ^{[ 6 ]} Postuló que esto podría lograrse restringiendo el número de células madre, por ejemplo, en la base de las criptas intestinales y limitando las oportunidades de competencia entre células mediante el desprendimiento de células intestinales diferenciadas hacia el intestino. Las predicciones esenciales de este modelo se han confirmado, aunque las mutaciones en algunos genes supresores de tumores, incluido CDKN2A (p16), predisponen a expansiones clonales que abarcan un gran número de criptas en algunas afecciones como el esófago de Barrett. También postuló una cadena de ADN inmortal que se analiza en Hipótesis de la cadena de ADN inmortal .

Nowell sintetizó la visión evolutiva del cáncer en 1976 como un proceso de inestabilidad genética y selección natural. ^{[ 1 ]} La mayoría de las alteraciones que ocurren son perjudiciales para la célula, y esos clones tenderán a extinguirse, pero ocasionalmente surgen mutaciones selectivamente ventajosas que conducen a expansiones clonales. Esta teoría predice una composición genética única en cada neoplasia debido al proceso aleatorio de mutaciones, los polimorfismos genéticos en la población humana y las diferencias en las presiones selectivas del microambiente de la neoplasia. Se predice que las intervenciones tendrán resultados variables en diferentes pacientes. Más importante aún, la teoría predice la aparición de clones resistentes bajo las presiones selectivas de la terapia. Desde 1976, los investigadores han identificado expansiones clonales ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} y heterogeneidad genética ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} dentro de muchos tipos diferentes de neoplasias.

Hay múltiples niveles de heterogeneidad genética asociados con el cáncer, incluyendo polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), ^{[ 35 ]} mutaciones de secuencia, ^{[ 30 ]} cambios de microsatélites ^{[ 29 ]} e inestabilidad, ^{[ 36 ]} pérdida de heterocigosidad (LOH), ^{[ 34 ]} variación del número de copias (detectada tanto por hibridación genómica comparativa (CGH), ^{[ 31 ]} como por array CGH, ^{[ 37 ]} ) y variaciones cariotípicas incluyendo aberraciones estructurales cromosómicas y aneuploidía. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} Los estudios sobre este tema se han centrado principalmente en el nivel de mutación genética, ya que la variación del número de copias, la LOH y las translocaciones cromosómicas específicas se explican en el contexto de la mutación genética. Por lo tanto, es necesario integrar múltiples niveles de variación genética en el contexto de un sistema complejo y selección multinivel.

La inestabilidad del sistema es un factor importante que contribuye a la heterogeneidad genética. ^{[ 41 ]} En la mayoría de los cánceres, la inestabilidad del genoma se refleja en una alta frecuencia de mutaciones en la secuencia completa del ADN del genoma (no solo en las regiones codificantes de proteínas que representan solo el 1,5 % del genoma ^{[ 42 ]} ). En la secuenciación del genoma completo de diferentes tipos de cáncer, se encontraron grandes cantidades de mutaciones en dos cánceres de mama (alrededor de 20 000 mutaciones puntuales ^{[ 43 ]} ), 25 melanomas (de 9 000 a 333 000 mutaciones puntuales ^{[ 44 ]} ) y un cáncer de pulmón (50 000 mutaciones puntuales y 54 000 pequeñas adiciones y deleciones ^{[ 45 ]} ). La inestabilidad del genoma también se considera una característica que permite alcanzar los puntos finales de la evolución del cáncer. ^{[ 3 ]}

Muchos de los estudios de evolución somática se han centrado tradicionalmente en la expansión clonal, ya que los tipos recurrentes de cambios pueden rastrearse para ilustrar la ruta evolutiva con base en los métodos disponibles. Estudios recientes, tanto de secuenciación directa de ADN como de análisis de cariotipo, ilustran la importancia del alto nivel de heterogeneidad en la evolución somática. Para la formación de tumores sólidos, hay una participación de múltiples ciclos de expansión clonal y no clonal. ^{[ 39 ] [ 46 ]} Incluso en la fase típica de expansión clonal, hay niveles significativos de heterogeneidad dentro de la población celular; sin embargo, la mayoría se subdetecta cuando se utilizan poblaciones mixtas de células para el análisis molecular. En los tumores sólidos, la mayoría de las mutaciones genéticas no son de tipos recurrentes, ^{[ 47 ]} y tampoco lo son los cariotipos. ^{[ 39 ] [ 41 ]} Estos análisis ofrecen una explicación para los hallazgos de que no hay mutaciones comunes compartidas por la mayoría de los cánceres. ^{[ 48 ]}

El estado de una célula puede modificarse epigenéticamente , además de sufrir alteraciones genéticas. Las alteraciones epigenéticas mejor comprendidas en los tumores son el silenciamiento o la expresión de genes mediante cambios en la metilación de pares de nucleótidos CG en las regiones promotoras de los genes. Estos patrones de metilación se copian a los nuevos cromosomas cuando las células replican sus genomas, por lo que las alteraciones de la metilación son hereditarias y están sujetas a la selección natural. Se cree que los cambios de metilación ocurren con mayor frecuencia que las mutaciones en el ADN, y por lo tanto podrían explicar muchos de los cambios durante la progresión neoplásica (el proceso por el cual el tejido normal se vuelve canceroso), en particular en las etapas iniciales. Por ejemplo, cuando se produce una pérdida de expresión de la proteína de reparación del ADN MGMT en un cáncer de colon, esta se debe a una mutación solo en aproximadamente el 4% de los casos, mientras que en la mayoría de los casos la pérdida se debe a la metilación de su región promotora. ^{[ 49 ]} De manera similar, cuando la pérdida de expresión de la proteína de reparación del ADN PMS2 ocurre en el cáncer de colon, es causada por una mutación aproximadamente el 5% de las veces, mientras que en la mayoría de los casos la pérdida de expresión se debe a la metilación del promotor de su socio de emparejamiento MLH1 (PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). ^{[ 50 ]} Los cambios epigenéticos en la progresión interactúan con los cambios genéticos. Por ejemplo, el silenciamiento epigenético de genes responsables de la reparación de apareamientos erróneos o daños en el ADN (por ejemplo, MLH1 o MSH2) resulta en un aumento de mutaciones genéticas.

La deficiencia de las proteínas de reparación del ADN PMS2 , MLH1 , MSH2 , MSH3 , MSH6 o BRCA2 puede causar aumentos de hasta 100 veces en la frecuencia de mutación ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ].} Se han encontrado deficiencias epigenéticas en la expresión de proteínas de genes de reparación del ADN en muchos cánceres, aunque no todas las deficiencias se han evaluado en todos los cánceres. Las proteínas de reparación del ADN epigenéticamente deficientes incluyen BRCA1 , WRN , MGMT , MLH1 , MSH2 , ERCC1 , PMS2 , XPF, P53 , PCNA y OGG1 , y se ha encontrado que estas son deficientes con frecuencias del 13% al 100% en diferentes cánceres. (Véase también Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN ).

Además de la metilación epigenética del promotor, ampliamente estudiada, más recientemente se han encontrado alteraciones epigenéticas importantes en el cáncer debido a cambios en la arquitectura de la histona y la cromatina, así como alteraciones en la expresión de microARN (los microARN causan la degradación de los ARN mensajeros o bloquean su traducción ) ^{[ 54 ].} Por ejemplo, la hipometilación del promotor del microARN miR-155 aumenta la expresión de miR-155, y este aumento de miR-155 actúa sobre los genes de reparación del ADN MLH1, MSH2 y MSH6, provocando una reducción en su expresión ^{[ 55 ] .}

En los cánceres, la pérdida de expresión de genes ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento transcripcional (causado por hipermetilación somática heredable del promotor de islas CpG) que por mutaciones. Como señalan Vogelstein et al., en un cáncer colorrectal generalmente hay entre 3 y 6 mutaciones conductoras y entre 33 y 66 mutaciones acompañantes o pasajeras. ^{[ 56 ]} En contraste, en los tumores de colon, en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay entre 600 y 800 islas CpG altamente metiladas somáticamente heredables en los promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. ^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}

La metilación de la citosina de los dinucleótidos CpG es una marca reguladora heredable somáticamente y conservada que generalmente se asocia con la represión transcripcional. Las islas CpG mantienen su estado general no metilado (o metilado) de forma extremadamente estable a lo largo de múltiples generaciones celulares. ^{[ 60 ]}

Una característica común de la progresión neoplásica es la expansión de un clon con una alteración genética o epigenética. Esto puede deberse al azar, pero es más probable que se deba a que el clon en expansión posee una ventaja competitiva (ya sea reproductiva o de supervivencia) sobre otras células del tejido. Dado que los clones suelen presentar numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas en sus genomas, a menudo resulta difícil determinar cuáles de estas alteraciones confieren una ventaja reproductiva o de supervivencia y cuáles son simplemente mutaciones secundarias o transitorias (véase el glosario a continuación) en la expansión clonal.

Las expansiones clonales se asocian con mayor frecuencia a la pérdida de los genes supresores de tumores p53 (TP53) o p16 (CDKN2A/INK4a). En el cáncer de pulmón, se observó que un clon con una mutación de p53 se había extendido por la superficie de un pulmón completo y hacia el otro pulmón. ^{[ 27 ]} En el cáncer de vejiga, se observó que los clones con pérdida de p16 se habían extendido por toda la superficie de la vejiga. ^{[ 61 ] [ 62 ]} Asimismo, se han observado grandes expansiones de clones con pérdida de p16 en la cavidad oral ^{[ 24 ]} y en el esófago de Barrett . ^{[ 25 ]} Las expansiones clonales asociadas a la inactivación de p53 también han aparecido en la piel, ^{[ 23 ] [ 63 ]} el esófago de Barrett , ^{[ 25 ]} el cerebro, ^{[ 64 ]} y el riñón. ^{[ 65 ]} Se han observado expansiones clonales adicionales en el estómago, ^{[ 66 ]} la vejiga, ^{[ 67 ]} el colon, ^{[ 68 ]} el pulmón, ^{[ 69 ]} las células hematopoyéticas (sanguíneas) ^{[ 70 ]} y la próstata. ^{[ 71 ]}

Estas expansiones clonales son importantes por al menos dos razones. Primero, generan una gran población objetivo de células mutantes y, por lo tanto, aumentan la probabilidad de que las múltiples mutaciones necesarias para causar cáncer se adquieran dentro de ese clon. Segundo, en al menos un caso, el tamaño del clon con pérdida de p53 se ha asociado con un mayor riesgo de que un tumor premaligno se convierta en canceroso. ^{[ 72 ]} Se cree que el proceso de desarrollo del cáncer implica oleadas sucesivas de expansiones clonales dentro del tumor. ^{[ 73 ]}

El término "cancerización de campo" se utilizó por primera vez en 1953 para describir un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por procesos (en ese momento) en gran parte desconocidos para predisponerlo al desarrollo de cáncer. ^{[ 74 ]} Desde entonces, los términos "cancerización de campo" y "defecto de campo" se han utilizado para describir tejido premaligno en el que es probable que surjan nuevos cánceres. Los defectos de campo, por ejemplo, se han identificado en la mayoría de las áreas principales sujetas a tumorigénesis en el tracto gastrointestinal (GI). ^{[ 75 ]} Los cánceres del tracto GI que se ha demostrado que se deben, en cierta medida, a defectos de campo incluyen el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) , el cáncer orofaríngeo/laríngeo , el adenocarcinoma esofágico y el carcinoma de células escamosas esofágico , el cáncer gástrico , el cáncer de las vías biliares , el cáncer de páncreas , el cáncer de intestino delgado y el cáncer de colon .

En el colon , un defecto de campo probablemente surge por selección natural de una célula mutante o epigenéticamente alterada entre las células madre en la base de una de las criptas intestinales en la superficie interna del colon. Una célula madre mutante o epigenéticamente alterada, si tiene una ventaja selectiva, podría reemplazar a las demás células madre cercanas por selección natural. Esto puede causar una zona de tejido anormal, o defecto de campo. La figura en esta sección incluye una fotografía de un segmento de colon recién resecado y abierto longitudinalmente que podría representar un gran defecto de campo en el que hay un cáncer de colon y cuatro pólipos . Los cuatro pólipos, además del cáncer, podrían representar subclones con ventajas proliferativas.

La secuencia de eventos que dan origen a este posible defecto de campo se indica debajo de la foto. El diagrama esquemático muestra un área grande en amarillo que indica una gran zona de células mutantes o alteradas epigenéticamente, formadas por la expansión clonal de una célula inicial basada en una ventaja selectiva. Dentro de esta primera zona grande, pudo haber ocurrido una segunda mutación o alteración epigenética, de modo que una célula madre determinada adquirió una ventaja selectiva adicional en comparación con las demás células madre dentro de la zona, y esta célula madre alterada se expandió clonalmente formando una zona secundaria, o subclón, dentro de la zona original. Esto se indica en el diagrama mediante cuatro zonas más pequeñas de diferentes colores dentro de la gran área amarilla original. Dentro de estas nuevas zonas (subclones), el proceso pudo haberse repetido varias veces, indicado por las zonas aún más pequeñas dentro de las cuatro zonas secundarias (con diferentes colores en el diagrama), que se expandieron clonalmente, hasta que surgió una célula madre que generó pequeños pólipos (que pueden ser neoplasias benignas ) o una neoplasia maligna (cáncer). Estas neoplasias también se indican, en el diagrama debajo de la foto, mediante cuatro pequeños círculos de color marrón claro (pólipos) y un área roja más grande (cáncer). El cáncer de la foto se localiza en el ciego , en la unión del colon con el intestino delgado (indicado) y donde se encuentra el apéndice (indicado). La grasa de la foto se encuentra fuera de la pared externa del colon. En el segmento de colon que se muestra aquí, se realizó una incisión longitudinal para exponer la superficie interna y visualizar el cáncer y los pólipos presentes en el epitelio interno del colon.

La filogenética puede aplicarse a las células de los tumores para revelar las relaciones evolutivas entre ellas, al igual que se utiliza para revelar las relaciones evolutivas entre organismos y especies. Shibata, Tavare y sus colegas han aprovechado esto para estimar el tiempo transcurrido entre el inicio de un tumor y su detección clínica. ^{[ 29 ]} Louhelainen et al. han utilizado la parsimonia para reconstruir las relaciones entre muestras de biopsia basándose en la pérdida de heterocigosidad. ^{[ 76 ]} Los árboles filogenéticos no deben confundirse con los árboles oncogenéticos, ^{[ 77 ]} que representan las secuencias comunes de eventos genéticos durante la progresión neoplásica y no representan las relaciones de ascendencia común que son esenciales para una filogenia. Para una revisión actualizada en este campo, véase Bast 2012. ^{[ 78 ]}

Un paisaje adaptativo es un paisaje topológico hipotético sobre el cual se prevé que tenga lugar la evolución. Es similar al paisaje de aptitud de Wright ^{[ 79 ] [ 80 ],} en el que la ubicación de cada punto representa el genotipo de un organismo y la altitud representa la aptitud de ese organismo en el entorno actual. Sin embargo, a diferencia del paisaje rígido de Wright, el paisaje adaptativo es flexible. Cambia de forma fácilmente con las variaciones en las densidades de población y las estrategias de supervivencia/reproducción utilizadas dentro y entre las diversas especies.

La teoría del equilibrio cambiante de Wright sobre la evolución combina la deriva genética (error de muestreo aleatorio en la transmisión de genes) y la selección natural para explicar cómo se pueden ocupar múltiples picos en un paisaje de aptitud o cómo una población puede alcanzar un pico más alto en dicho paisaje. Esta teoría, basada en la suposición de que la selección dependiente de la densidad es la principal forma de selección, da como resultado un paisaje de aptitud relativamente rígido. Un paisaje rígido es aquel que no cambia en respuesta incluso a grandes cambios en la posición y composición de las estrategias a lo largo del paisaje.

A diferencia del paisaje de aptitud, el paisaje adaptativo se construye asumiendo que intervienen tanto la selección dependiente de la densidad como la dependiente de la frecuencia (la selección es dependiente de la frecuencia cuando la aptitud de una especie depende no solo de la estrategia de esa especie, sino también de la estrategia de todas las demás especies). Por lo tanto, la forma del paisaje adaptativo puede cambiar drásticamente en respuesta incluso a pequeños cambios en las estrategias y las densidades. ^{[ 81 ]}

La flexibilidad de los paisajes adaptativos proporciona varias formas para que la selección natural cruce valles y ocupe múltiples picos sin tener que hacer grandes cambios en sus estrategias. Dentro del contexto de los modelos de ecuaciones diferenciales o de diferencias para la dinámica de poblaciones, un paisaje adaptativo puede construirse utilizando una función generadora de aptitud . ^{[ 82 ]} Si una especie dada es capaz de evolucionar, con el tiempo "ascenderá" en el paisaje adaptativo hacia un pico de aptitud a través de cambios graduales en su fenotipo medio de acuerdo con una dinámica de estrategia que involucra la pendiente del paisaje adaptativo. Debido a que el paisaje adaptativo no es rígido y puede cambiar de forma durante el proceso evolutivo, es posible que una especie sea impulsada hacia un máximo, un mínimo o un punto de silla en el paisaje adaptativo. Una población en un máximo global en el paisaje adaptativo corresponde a una estrategia evolutivamente estable (ESS) y se volverá dominante, impulsando a todas las demás hacia la extinción. Las poblaciones en un mínimo o punto de silla no son resistentes a la invasión, por lo que la introducción de una cepa mutante ligeramente diferente puede continuar el proceso evolutivo hacia máximos locales desocupados.

El paisaje adaptativo constituye una herramienta útil para el estudio de la evolución somática, ya que permite describir el proceso por el cual una célula mutante evoluciona desde un pequeño tumor hasta un cáncer invasivo. Comprender este proceso en términos del paisaje adaptativo podría conducir al control del cáncer mediante la manipulación externa de la forma de dicho paisaje. ^{[ 83 ] [ 84 ]}

En su artículo fundamental, Las características distintivas del cáncer , ^{[ 3 ]} Hanahan y Weinberg sugieren que el cáncer puede describirse mediante un pequeño número de principios subyacentes, a pesar de la complejidad de la enfermedad. Los autores describen cómo la progresión tumoral se desarrolla a través de un proceso análogo a la evolución darwiniana, donde cada cambio genético confiere una ventaja de crecimiento a la célula. Estos cambios genéticos pueden agruparse en seis "características distintivas", que impulsan a una población de células normales a convertirse en cancerosas. Las seis características distintivas son:

1. autosuficiencia en las señales de crecimiento
2. insensibilidad a las señales anti-crecimiento
3. evasión de la apoptosis
4. potencial replicativo ilimitado
5. angiogénesis sostenida y
6. invasión tisular y metástasis.

La inestabilidad genética se define como una "característica facilitadora" que propicia la adquisición de otras mutaciones debido a defectos en la reparación del ADN.

La característica distintiva de "autosuficiencia en señales de crecimiento" describe la observación de que las células tumorales producen muchas de sus propias señales de crecimiento y, por lo tanto, ya no dependen de las señales de proliferación del microambiente. Las células normales se mantienen en un estado de no división mediante señales anticrecimiento, que las células cancerosas aprenden a evadir a través de cambios genéticos que producen "insensibilidad a las señales anticrecimiento". Una célula normal inicia la muerte celular programada (apoptosis) en respuesta a señales como el daño del ADN, la sobreexpresión de oncogenes y la insuficiencia de factores de supervivencia, pero una célula cancerosa aprende a "evadir la apoptosis", lo que lleva a la acumulación de células aberrantes. La mayoría de las células de mamíferos pueden replicarse un número limitado de veces debido al acortamiento progresivo de los telómeros; prácticamente todas las células cancerosas malignas adquieren la capacidad de mantener sus telómeros, lo que les confiere un "potencial replicativo ilimitado". Dado que las células no pueden sobrevivir a distancias superiores a 100 μm de un vaso sanguíneo, las células cancerosas deben iniciar la formación de nuevos vasos sanguíneos para sustentar su crecimiento mediante el proceso de "angiogénesis sostenida". Durante el desarrollo de la mayoría de los cánceres, las células del tumor primario adquieren la capacidad de "invadir y metastatizar", migrando así al tejido circundante y desplazándose a lugares distantes del cuerpo, donde forman tumores secundarios.

Las vías que siguen las células para convertirse en cánceres malignos son variables, y el orden en que se adquieren las características distintivas puede variar de un tumor a otro. Los eventos genéticos tempranos en la tumorigénesis son difíciles de medir clínicamente, pero pueden simularse de acuerdo con la biología conocida. ^{[ 85 ]} Los tumores macroscópicos están comenzando a describirse en términos de sus cambios genéticos subyacentes, lo que proporciona datos adicionales para refinar el marco descrito en Las características distintivas del cáncer.

La teoría sobre el origen monoclonal del cáncer afirma que, en general, las neoplasias surgen de una sola célula de origen. ^{[ 1 ]} Si bien es posible que ciertos carcinógenos puedan mutar más de una célula a la vez, la masa tumoral generalmente representa la progenie de una sola célula, o de muy pocas células. ^{[ 1 ]} Se requiere una serie de mutaciones en el proceso de carcinogénesis para que una célula pase de ser normal a premaligna y luego a una célula cancerosa. ^{[ 86 ]} Los genes mutados generalmente pertenecen a clases de genes de cuidado, de control, de desarrollo o de otros tipos. La mutación finalmente conduce a la adquisición de las diez características distintivas del cáncer.

La primera célula maligna, que da origen al tumor, a menudo se denomina célula madre cancerosa. ^{[ 87 ]}

La hipótesis de las células madre cancerosas se basa en el hecho de que muchos tumores son heterogéneos : las células del tumor varían en fenotipo y funciones. ^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} La investigación actual muestra que en muchos cánceres hay una jerarquía aparente entre las células. ^{[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]} En general, hay una pequeña población de células en el tumor, alrededor del 0,2 % al 1 % ^{[ 88 ]} , que exhibe propiedades similares a las de las células madre. Estas células tienen la capacidad de dar origen a una variedad de células en el tejido tumoral, autorrenovarse indefinidamente y, al ser transferidas, pueden formar nuevos tumores. Según la hipótesis, las células madre cancerosas son las únicas células capaces de tumorigénesis , es decir, de iniciar un nuevo tumor. ^{[ 87 ]} La hipótesis de las células madre cancerosas podría explicar fenómenos como la metástasis y la remisión .

El modelo monoclonal de cáncer y el modelo de células madre cancerosas no son mutuamente excluyentes. ^{[ 87 ]} Las células madre cancerosas surgen por evolución clonal como resultado de la selección de la célula con mayor aptitud en la neoplasia . De esta manera, la naturaleza heterogénea de la neoplasia puede explicarse mediante dos procesos: la evolución clonal o la diferenciación jerárquica de las células, regulada por las células madre cancerosas. ^{[ 87 ]} Todos los cánceres surgen como resultado de la evolución somática, pero solo algunos se ajustan a la hipótesis de las células madre cancerosas. ^{[ 87 ]} Los procesos evolutivos no cesan cuando surge una población de células madre cancerosas en un tumor. Los fármacos para el tratamiento del cáncer ejercen una fuerte presión selectiva sobre todos los tipos de células en los tumores, incluidas las células madre cancerosas, que se verían obligadas a desarrollar resistencia al tratamiento. Las células madre cancerosas no siempre tienen que tener la mayor resistencia entre las células del tumor para sobrevivir a la quimioterapia y reaparecer posteriormente. Las células supervivientes podrían encontrarse en un microambiente especial que las protege de los efectos adversos del tratamiento. ^{[ 87 ]}

Actualmente no está claro si las células madre cancerosas surgen de la transformación de células madre adultas, de una detención de la maduración de las células progenitoras o como resultado de la desdiferenciación de células maduras. ^{[ 88 ]}

Algunas de las primeras evidencias de una base genética para la resistencia terapéutica adquirida provinieron de estudios sobre el metotrexato. El metotrexato inhibe el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR). Sin embargo, la terapia con metotrexato parece seleccionar células con copias adicionales (amplificación) de DHFR, que son resistentes al metotrexato. Esto se observó tanto en cultivos celulares ^{[ 91 ]} como en muestras de tumores de pacientes que habían sido tratados con metotrexato. ^{[ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]}

El 5-fluorouracilo (5-FU), un fármaco quimioterápico común utilizado en diversos tipos de cáncer, actúa sobre la vía TYMS, y la resistencia puede desarrollarse mediante la aparición de copias adicionales de TYMS, lo que diluye el efecto del fármaco. ^{[ 96 ]}

En el caso de Gleevec (imatinib), que actúa sobre el gen de fusión BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica , la resistencia suele desarrollarse mediante una mutación que modifica la forma del sitio de unión del fármaco. ^{[ 97 ] [ 98 ]} La aplicación secuencial de fármacos puede conducir a la evolución secuencial de mutaciones de resistencia a cada fármaco por separado. ^{[ 99 ]}

Gleevec no es tan selectivo como se pensaba inicialmente. Resulta que actúa sobre otros genes de tirosina quinasa y puede utilizarse para controlar los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) causados ​​por mutaciones en c-KIT. Sin embargo, en ocasiones, los pacientes con GIST presentan recaídas con mutaciones adicionales en c-KIT que hacen que las células cancerosas sean resistentes a Gleevec. ^{[ 100 ] [ 101 ]}

Gefitinib (Iressa) y Erlotinib (Tarceva) son inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) utilizados para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyos tumores tienen mutaciones somáticas en EGFR. Sin embargo, los tumores de la mayoría de los pacientes eventualmente se vuelven resistentes a estos fármacos. Se han descubierto dos mecanismos principales de resistencia adquirida en pacientes que han desarrollado resistencia clínica a Gefitinib o Erlotinib: ^{[ 102 ]} mutaciones puntuales en el gen EGFR al que se dirigen los fármacos, ^{[ 103 ]} y amplificación de MET, otra tirosina quinasa receptora, que puede eludir a EGFR para activar la señalización posterior en la célula. En un estudio inicial, el 22% de los tumores con resistencia adquirida a Gefitinib o Erlotinib tenían amplificación de MET. ^{[ 104 ]} Para abordar estos problemas, actualmente se están evaluando en ensayos clínicos inhibidores irreversibles del EGFR (que inhiben el crecimiento incluso en líneas celulares con mutaciones en el EGFR), la combinación de inhibidores de las quinasas EGFR y MET, e inhibidores de Hsp90 (tanto el EGFR como el MET requieren proteínas Hsp90 para plegarse correctamente). Además, la toma repetida de biopsias tumorales de los pacientes a medida que desarrollan resistencia a estos fármacos ayudaría a comprender la dinámica tumoral.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) son una terapia adyuvante de uso común en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ERα+) y un tratamiento preventivo para mujeres con alto riesgo de padecer la enfermedad. Existen varios mecanismos posibles de resistencia a los SERM, aunque se debate la importancia clínica relativa de cada uno. Estos incluyen: ^{[ 105 ] [ 106 ]}

• Pérdida del receptor de estrógeno alfa (ERα) ^{[ 107 ]}
  • Aunque este puede ser un mecanismo de resistencia en una minoría de mujeres, la mayoría de los tumores ERα+ que se vuelven resistentes a los SERM siguen siendo ERα+ ^{[ 108 ].}
• Mayor expresión relativa de ERβ en comparación con ERα.
• Interferencia/interacción con las vías de señalización de factores de crecimiento como EGFR/HER2.
• Mutaciones en los receptores de estrógeno
• Alteraciones en las proteínas correguladoras
  • Las interacciones entre el SERM, el ER y las proteínas correguladoras pueden influir en si el SERM actúa como antagonista o como agonista del estrógeno.
• Reducción de la activación metabólica del tamoxifeno ^{[ 109 ]}
  • Los polimorfismos en CYP2D6 muestran tasas variables de conversión de tamoxifeno a su forma activada y antiestrogénica. ^{[ 110 ]}

La mayoría de los cánceres de próstata se originan a partir de células cuya proliferación es estimulada por los andrógenos. Por lo tanto, la mayoría de las terapias contra el cáncer de próstata se basan en la eliminación o el bloqueo de los andrógenos. Se han observado mutaciones en el receptor de andrógenos (AR) en el cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos, lo que provoca que el AR sea hipersensible a los bajos niveles de andrógenos que persisten tras la terapia. ^{[ 111 ]} Asimismo, se han observado copias adicionales del gen AR (amplificación) en el cáncer de próstata resistente a los antiandrógenos. ^{[ 112 ]} Se cree que estas copias adicionales del gen hacen que la célula sea hipersensible a los bajos niveles de andrógenos y, por consiguiente, le permiten proliferar durante la terapia antiandrogénica.

También se observa comúnmente resistencia a la radioterapia. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado comparaciones de tejido maligno antes y después de la radioterapia para identificar cambios genéticos y epigenéticos seleccionados por la exposición a la radiación. En los gliomas , una forma de cáncer cerebral, la radioterapia parece seleccionar células madre, ^{[ 113 ] [ 114 ]} aunque no está claro si el tumor regresa a la proporción de células madre cancerosas previa a la terapia después del tratamiento o si la radioterapia selecciona una alteración que mantiene las células del glioma en el estado de célula madre.

Las bacterias anóxicas podrían usarse como competidoras o depredadoras en ambientes hipóxicos dentro de los tumores. ^{[ 115 ]} Los científicos se han interesado en la idea de usar bacterias anóxicas durante más de 150 años, pero hasta hace poco ha habido poco progreso en ese campo. Según Jain y Forbes, las células deben cumplir varios requisitos para calificar como bacterias anticancerígenas eficientes: ^{[ 116 ]}

• La bacteria no puede ser tóxica para el huésped.
• Su población debería limitarse a la masa tumoral.
• Debe poder dispersarse uniformemente por toda la neoplasia.
• Al finalizar el tratamiento, la bacteria debería eliminarse fácilmente del huésped.
• No debería provocar una respuesta inmunitaria grave.
• Debería ser capaz de provocar la muerte de las células tumorales mediante la competencia por los nutrientes.

Durante el tratamiento, es muy probable que las células cancerosas desarrollen algún tipo de resistencia al tratamiento bacteriano. Sin embargo, al ser organismos vivos, las bacterias coevolucionarían con las células tumorales, eliminando potencialmente la posibilidad de resistencia. ^{[ 116 ]}

Los virus oncolíticos se diseñan para infectar células cancerosas. Las limitaciones de este método incluyen la respuesta inmunitaria al virus y la posibilidad de que el virus evolucione hacia un patógeno . ^{[ 115 ]}

Al manipular el microambiente tumoral, es posible crear condiciones favorables para que las células con menor resistencia a los fármacos quimioterapéuticos se fortalezcan y superen al resto de la población. La quimioterapia, administrada inmediatamente después, debería eliminar las células tumorales predominantes. ^{[ 115 ]}