Recombinación mitótica

La recombinación mitótica es un tipo de recombinación genética que puede ocurrir en las células somáticas durante su preparación para la mitosis, tanto en organismos sexuales como asexuales. En los organismos asexuales, el estudio de la recombinación mitótica es una forma de entender el vínculo genético , ya que es la única fuente de recombinación dentro de un individuo. ^[1] Además, la recombinación mitótica puede dar lugar a la expresión de alelos recesivos en un individuo heterocigoto . Esta expresión tiene implicaciones importantes para el estudio de la tumorogénesis y los alelos recesivos letales. ^{[1] [2]} La recombinación homóloga mitótica se produce principalmente entre cromátidas hermanas después de la replicación (pero antes de la división celular). La recombinación homóloga entre cromátidas hermanas es, por lo general, genéticamente silenciosa. Durante la mitosis, la incidencia de la recombinación entre cromátidas homólogas no hermanas es solo del 1 % de la que se produce entre cromátidas hermanas. ^[3]

El descubrimiento de la recombinación mitótica se produjo a partir de la observación de manchas gemelas en Drosophila melanogaster . Estas manchas gemelas, o manchas en mosaico, se observaron en D. melanogaster ya en 1925, pero no fue hasta 1936 cuando Curt Stern las explicó como resultado de la recombinación mitótica. Antes del trabajo de Stern, se planteó la hipótesis de que las manchas gemelas se producían porque ciertos genes tenían la capacidad de eliminar el cromosoma en el que se encontraban. ^[4] Experimentos posteriores descubrieron cuándo se produce la recombinación mitótica en el ciclo celular y los mecanismos que se esconden detrás de la recombinación.

La recombinación mitótica puede ocurrir en cualquier locus, pero es observable en individuos que son heterocigotos en un locus determinado. Si un evento de cruce entre cromátidas no hermanas afecta ese locus, entonces ambos cromosomas homólogos tendrán una cromátida que contiene cada genotipo. El fenotipo resultante de las células hijas depende de cómo se alinean los cromosomas en la placa de metafase . Si las cromátidas que contienen diferentes alelos se alinean en el mismo lado de la placa, entonces las células hijas resultantes parecerán heterocigotas y serán indetectables, a pesar del evento de cruce. Sin embargo, si las cromátidas que contienen los mismos alelos se alinean en el mismo lado, las células hijas serán homocigotas en ese locus. Esto da como resultado manchas gemelas , donde una célula presenta el fenotipo homocigoto recesivo y la otra célula tiene el fenotipo homocigoto de tipo salvaje. Si esas células hijas continúan replicándose y dividiéndose, las manchas gemelas continuarán creciendo y reflejando el fenotipo diferencial.

La recombinación mitótica tiene lugar durante la interfase . Se ha sugerido que la recombinación tiene lugar durante G1, cuando el ADN está en su fase de 2 cadenas, y se replica durante la síntesis de ADN. ^[5] También es posible que la rotura del ADN que conduce a la recombinación mitótica ocurra durante G1, pero que la reparación ocurra después de la replicación. ^{[6] [7]}

En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , las mutaciones en varios genes necesarios para la recombinación mitótica (y meiótica) provocan una mayor sensibilidad a la inactivación por radiación y/o productos químicos genotóxicos . ^[8] Por ejemplo, el gen rad52 es necesario para la recombinación mitótica ^[9] así como para la recombinación meiótica. ^{[10] Las células de levadura mutantes} Rad52 tienen una mayor sensibilidad a la muerte por rayos X , metilmetanosulfonato y el agente de reticulación del ADN 8-metoxipsoraleno más luz UV, lo que sugiere que la reparación recombinacional mitótica es necesaria para eliminar los diferentes daños al ADN causados ​​por estos agentes.

Los mecanismos detrás de la recombinación mitótica son similares a los de la recombinación meiótica. Estos incluyen el intercambio de cromátidas hermanas y los mecanismos relacionados con la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga , como la hibridación de cadena simple, la hibridación de cadena dependiente de síntesis ( SDSA ) y la conversión génica a través de un intermediario de doble unión de Holliday o SDSA. Además, la recombinación mitótica no homóloga es una posibilidad y a menudo se puede atribuir a la unión de extremos no homólogos . ^{[6] [7] [11] [12]}

Existen varias teorías sobre cómo se produce el cruce mitótico. En el modelo de cruce simple, los dos cromosomas homólogos se superponen en o cerca de un sitio frágil cromosómico (CFS) común. Esto conduce a una rotura de doble cadena ^[13] , que luego se repara utilizando una de las dos cadenas. Esto puede llevar a que las dos cromátidas intercambien lugares. En otro modelo, dos cromátidas hermanas superpuestas forman una unión doble de Holliday en un sitio de repetición común y luego se cortan de tal manera que intercambian lugares. En cualquiera de los modelos, no se garantiza que los cromosomas intercambien de manera uniforme, o incluso que se vuelvan a unir en lados opuestos, por lo que la mayoría de los patrones de división no dan como resultado ningún evento de cruce. El intercambio desigual introduce muchos de los efectos nocivos del cruce mitótico.

Alternativamente, puede producirse un entrecruzamiento durante la reparación del ADN ^[14] si, debido a un daño extenso, se elige el cromosoma homólogo como plantilla en lugar de la cromátida hermana. Esto conduce a la síntesis de genes , ya que una copia del alelo se copia del cromosoma homólogo y luego se sintetiza en la brecha del cromosoma dañado. El efecto neto de esto sería un cromosoma heterocigoto y un cromosoma homocigoto .

Se sabe que el entrecruzamiento mitótico ocurre en D. melanogaster , algunos hongos que se reproducen asexualmente y en células humanas normales, donde el evento puede permitir que se expresen alelos normalmente recesivos causantes de cáncer y, por lo tanto, predispongan a la célula en la que ocurre al desarrollo de cáncer . Alternativamente, una célula puede convertirse en un mutante homocigoto para un gen supresor de tumores, lo que lleva al mismo resultado. ^[2] Por ejemplo, el síndrome de Bloom es causado por una mutación en la helicasa RecQ , que desempeña un papel en la replicación y reparación del ADN. Esta mutación conduce a altas tasas de recombinación mitótica en ratones, y esta tasa de recombinación es a su vez responsable de causar susceptibilidad tumoral en esos ratones. ^[15] Al mismo tiempo, la recombinación mitótica puede ser beneficiosa: puede desempeñar un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena, y puede ser beneficioso para el organismo si tener alelos dominantes homocigotos es más funcional que el estado heterocigoto. ^[2] Para su uso en la experimentación con genomas en organismos modelo como Drosophila melanogaster , la recombinación mitótica se puede inducir mediante rayos X y el sistema de recombinación FLP-FRT . ^[16]

• Griffiths et al. 1999. Análisis genético moderno . WH Freeman and Company.