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Condicionamiento del miedo

El condicionamiento pavloviano del miedo es un paradigma conductual en el que los organismos aprenden a predecir eventos aversivos. [ 1 ] Es una forma de aprendizaje en la que u...

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El condicionamiento pavloviano del miedo es un paradigma conductual en el que los organismos aprenden a predecir eventos aversivos. [ 1 ] Es una forma de aprendizaje en la que un estímulo aversivo (p. ej., una descarga eléctrica) se asocia con un contexto neutro particular (p. ej., una habitación) o un estímulo neutro (p. ej., un tono), lo que resulta en la expresión de respuestas de miedo al estímulo o contexto originalmente neutro. Esto puede hacerse emparejando el estímulo neutro con un estímulo aversivo (p. ej., una descarga eléctrica, un ruido fuerte o un olor desagradable [ 2 ] ). Eventualmente, el estímulo neutro por sí solo puede provocar el estado de miedo. En el vocabulario del condicionamiento clásico , el estímulo o contexto neutro es el "estímulo condicionado" (EC), el estímulo aversivo es el "estímulo incondicionado" (EI) y el miedo es la "respuesta condicionada" (RC).

Aparato de condicionamiento del miedo para ratones equipado con un emisor de sonido, una descarga eléctrica en las patas y un sensor de actividad con haces de luz para medir la inmovilidad. El contexto ambiental puede modificarse. Este aparato también se utiliza en estudios sobre el trastorno de estrés postraumático (TEPT) .

El condicionamiento del miedo se ha estudiado en numerosas especies, desde caracoles [ 3 ] hasta humanos. [ 4 ] En humanos, el miedo condicionado se suele medir mediante informes verbales y respuesta galvánica de la piel . En otros animales, se suele medir mediante la congelación (un período de inmovilidad vigilante) o el sobresalto potenciado por el miedo (el aumento del reflejo de sobresalto por un estímulo temible). Los cambios en la frecuencia cardíaca , la respiración y las respuestas musculares mediante electromiografía también pueden utilizarse para medir el miedo condicionado. Varios teóricos han argumentado que el miedo condicionado coincide sustancialmente con los mecanismos, tanto funcionales como neuronales, de los trastornos de ansiedad clínicos. [ 5 ] La investigación sobre la adquisición, consolidación y extinción del miedo condicionado promete aportar información para nuevos tratamientos farmacológicos y psicoterapéuticos para una variedad de afecciones patológicas como la disociación , las fobias y el trastorno de estrés postraumático . [ 6 ]

Los científicos han descubierto que existe un conjunto de conexiones cerebrales que determinan cómo se almacenan y recuperan los recuerdos de miedo. Al estudiar la capacidad de las ratas para recordar recuerdos de miedo, los investigadores encontraron un circuito cerebral recientemente identificado. Inicialmente, se identificaron la corteza prefrontal prelímbica (PL) y la amígdala basolateral (BLA) en la recuperación de la memoria. Una semana después, se identificaron la amígdala central (CeA) y el núcleo paraventricular del tálamo (PVT) en la recuperación de la memoria, responsables del mantenimiento de los recuerdos de miedo. Este estudio muestra cómo existen circuitos cambiantes entre la recuperación a corto plazo y la recuperación a largo plazo de los recuerdos de miedo. No hay cambios en el comportamiento o la respuesta, solo un cambio en el lugar desde donde se recupera el recuerdo. [ 7 ]

incluyendo la corteza prefrontal medial (mPFC)

Además de la amígdala, el hipocampo y la corteza cingulada anterior son importantes en el condicionamiento del miedo. El condicionamiento del miedo en la rata se almacena en etapas tempranas en el hipocampo, observándose alteraciones en la expresión génica hipocampal a la hora y a las 24 horas después del evento. [ 8 ] En el ratón, también se observa una expresión génica alterada en el hipocampo a la hora y a las 24 horas después del condicionamiento del miedo. Estos cambios son transitorios en las neuronas hipocampales y prácticamente no se observan en el hipocampo después de cuatro semanas. A las 4 semanas del evento, la memoria del condicionamiento del miedo se almacena de forma más permanente en la corteza cingulada anterior. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Neurobiología

expresión génica neuronal

Como se ha demostrado en el cerebro de roedores , la expresión génica neuronal cambia dinámicamente en respuesta al condicionamiento del miedo. En particular, la expresión de genes de respuesta temprana inmediata (IEG), como Egr1 , c-Fos y Arc, se regula positivamente de forma rápida y selectiva en subconjuntos de neuronas en regiones cerebrales específicas asociadas con el aprendizaje y la formación de la memoria. [ 12 ]

Una revisión de 2022 [ 13 ] describe múltiples pasos en la regulación positiva de los IEG en neuronas del hipocampo durante el condicionamiento del miedo. Los IEG se regulan positivamente de manera similar en la amígdala durante el condicionamiento del miedo. [ 14 ] [ 15 ] Los múltiples pasos en la regulación positiva de los IEG [ 13 ] incluyen la activación de factores de transcripción , [ 16 ] la formación de bucles de cromatina , la interacción de potenciadores con promotores en bucles de cromatina y rupturas temporales de doble cadena de ADN iniciadas por la topoisomerasa II beta.

Al menos dos IEG regulados positivamente por el condicionamiento del miedo, Egr1 y Dnmt 3A2 (demostrado como un IEG por Oliveira et al. [ 17 ] ) afectan la metilación del ADN y, por lo tanto, la expresión de muchos genes. Las proteínas EGR1 reguladas positivamente se asocian con proteínas TET1 nucleares preexistentes , y las proteínas EGR1 llevan proteínas TET1 a cientos de genes, lo que permite que TET1 inicie la desmetilación del ADN de esos genes. [ 18 ] La proteína DNMT3A2 es una ADN metiltransferasa de novo , que agrega metilación a las citosinas en el ADN. La expresión de proteínas DNMT3A2 en neuronas del hipocampo en cultivo dirigió preferentemente la adición de nueva metilación a más de 200 genes involucrados en la plasticidad sináptica. [ 19 ] Las expresiones de los IEG son una fuente de los cambios dinámicos en la expresión génica neuronal subsiguiente en respuesta al condicionamiento del miedo.

Amígdala

Se cree que el condicionamiento del miedo depende de un área del cerebro llamada amígdala . La amígdala está involucrada en la adquisición, almacenamiento y expresión de la memoria del miedo condicionado. [ 11 ] Estudios de lesiones han revelado que las lesiones perforadas en la amígdala antes del condicionamiento del miedo impiden la adquisición de la respuesta condicionada de miedo, y las lesiones perforadas en la amígdala después del condicionamiento hacen que las respuestas condicionadas se olviden. [ 20 ] Registros electrofisiológicos de la amígdala han demostrado que las células en esa región experimentan potenciación a largo plazo (LTP), una forma de plasticidad sináptica que se cree que subyace al aprendizaje. [ 21 ] Estudios farmacológicos, estudios sinápticos y estudios en humanos también implican a la amígdala como principal responsable del aprendizaje y la memoria del miedo. [ 11 ] Además, la inhibición de las neuronas en la amígdala interrumpe la adquisición del miedo, mientras que la estimulación de esas neuronas puede impulsar comportamientos relacionados con el miedo, como el comportamiento de congelación en roedores. [ 22 ] Esto indica que el correcto funcionamiento de la amígdala es necesario para el condicionamiento del miedo y suficiente para impulsar conductas de miedo. La amígdala no es exclusivamente el centro del miedo, sino también un área que responde a diversos estímulos ambientales. Varios estudios han demostrado que, ante estímulos neutros impredecibles, la actividad de la amígdala aumenta. Por lo tanto, incluso en situaciones de incertidumbre y no necesariamente de miedo, la amígdala desempeña un papel en la alerta a otras regiones cerebrales que fomentan respuestas de seguridad y supervivencia. [ 23 ]

A mediados de la década de 1950, Lawrence Weiskrantz demostró que los monos con lesiones en la amígdala no lograban evitar una descarga eléctrica aversiva, mientras que los monos normales sí aprendían a evitarlas. Concluyó que una función clave de la amígdala era conectar los estímulos externos con consecuencias aversivas. [ 24 ] Tras el descubrimiento de Weiskrantz, muchos investigadores utilizaron el condicionamiento de evitación para estudiar los mecanismos neuronales del miedo. [ 25 ]

Joseph E. LeDoux ha sido fundamental para dilucidar el papel de la amígdala en el condicionamiento del miedo. Fue uno de los primeros en demostrar que la amígdala experimenta potenciación a largo plazo durante el condicionamiento del miedo, y que la ablación de las células de la amígdala interrumpe tanto el aprendizaje como la expresión del miedo. [ 26 ]

Hipocampo

El condicionamiento del miedo también puede involucrar al hipocampo , que tiene conexiones anatómicas bidireccionales con la amígdala. [ 27 ] De acuerdo con un papel general del hipocampo en el aprendizaje contextual y espacial, el hipocampo se ha vinculado particularmente con el condicionamiento del miedo a contextos. [ 28 ] [ 29 ] Sin embargo, también hay evidencia de que el hipocampo, especialmente el hipocampo ventral, es necesario para el condicionamiento del miedo que no involucra estímulos contextuales, por ejemplo, el condicionamiento del miedo a un tono. [ 30 ] [ 31 ]

El hipocampo es una de las regiones cerebrales que experimenta alteraciones importantes en la expresión génica tras el condicionamiento de miedo contextual. El condicionamiento de miedo contextual aplicado a una rata provoca la sobreexpresión de unos 500 genes (posiblemente debido a la desmetilación del ADN en sitios CpG ) y la subexpresión de unos 1000 genes (observada en correlación con la metilación del ADN en sitios CpG en regiones promotoras ) (véase Regulación de la transcripción en el aprendizaje y la memoria ). [ 8 ] A las 24 horas del evento, el 9,17 % de los genes en los genomas de las neuronas del hipocampo de la rata presentan metilación diferencial. El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas del hipocampo parece proporcionar una base molecular para la formación de la memoria transitoria temprana del condicionamiento de miedo contextual en el hipocampo. [ 8 ] Cuando se aplicó un condicionamiento de miedo contextual similar a un ratón, una hora después del condicionamiento de miedo contextual había 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados en la región del hipocampo del cerebro del ratón . [ 9 ] Estos cambios fueron transitorios en las neuronas del hipocampo, y casi ninguna de estas alteraciones de metilación del ADN estaba presente en el hipocampo después de cuatro semanas. Sin embargo, en ratones sometidos a condicionamiento de miedo contextual, después de cuatro semanas había más de 1000 genes diferencialmente metilados y más de 1000 genes diferencialmente expresados ​​en la corteza cingulada anterior del ratón [ 9 ] donde se almacenan las memorias a largo plazo.

Mecanismos moleculares

Roturas de doble cadena

Se producen más de 100 roturas de doble cadena de ADN, tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal medial (mPFC), en dos picos, a los 10 minutos y a los 30 minutos después del condicionamiento de miedo contextual. [ 32 ] Esto parece ser anterior a las metilaciones y desmetilaciones del ADN neuronal en el hipocampo que se midieron a la hora y a las 24 horas después del condicionamiento de miedo contextual (descrito anteriormente en la sección Hipocampo ).

Las rupturas de doble cadena ocurren en genes tempranos inmediatos conocidos relacionados con la memoria (entre otros genes) en las neuronas después de la activación neuronal. [ 33 ] [ 32 ] Estas rupturas de doble cadena permiten que los genes se transcriban y luego se traduzcan en proteínas activas.

Un gen de respuesta temprana inmediata que se transcribe después de una rotura de doble cadena es EGR1 . EGR1 es un factor de transcripción importante en la formación de la memoria . Tiene un papel esencial en la reprogramación epigenética de las neuronas cerebrales . EGR1 recluta la proteína TET1 que inicia una vía de desmetilación del ADN . La eliminación de las marcas de metilación del ADN permite la activación de genes posteriores (véase Regulación de la expresión génica#Regulación de la transcripción en el aprendizaje y la memoria ). EGR1 lleva TET1 a los sitios promotores de los genes que necesitan ser desmetilados y activados (transcritos) durante la formación de la memoria. [ 34 ] EGR-1, junto con TET1, se emplea en la programación de la distribución de los sitios de desmetilación del ADN en el ADN cerebral durante la formación de la memoria y en la plasticidad neuronal a largo plazo . [ 34 ]

DNMT3A2 es otro gen de respuesta temprana inmediata cuya expresión en neuronas puede ser inducida por actividad sináptica sostenida. [ 17 ] Las DNMT se unen al ADN y metilan las citosinas en ubicaciones específicas del genoma. Si esta metilación se impide mediante inhibidores de DNMT, no se forman recuerdos. [ 35 ] Si DNMT3A2 se sobreexpresa en el hipocampo de ratones adultos jóvenes, convierte una experiencia de aprendizaje débil en memoria a largo plazo y también mejora la formación de la memoria del miedo. [ 36 ]

Circuito intraamigdalino

Las neuronas de la amígdala basolateral son responsables de la formación de la memoria del miedo condicionado. Estas neuronas se proyectan a las neuronas de la amígdala central para la expresión de una respuesta de miedo condicionado. El daño a estas áreas de la amígdala provocaría una alteración en la expresión de las respuestas de miedo condicionado. Las lesiones en la amígdala basolateral han mostrado déficits graves en la expresión de las respuestas de miedo condicionado. Las lesiones en la amígdala central han mostrado déficits leves en la expresión de dichas respuestas. [ 11 ]

Receptores NMDA y glutamato

Uno de los principales neurotransmisores implicados en el aprendizaje condicionado del miedo es el glutamato . [ 37 ] Se ha sugerido que los receptores NMDA (NMDAR) en la amígdala son necesarios para la adquisición de la memoria del miedo, ya que la alteración de la función de los NMDAR interrumpe el desarrollo de las respuestas de miedo en roedores. [ 37 ] Además, la naturaleza asociativa del condicionamiento del miedo se refleja en el papel de los NMDAR como detectores coincidentes, donde la activación de los NMDAR requiere la despolarización simultánea por entradas de EI combinada con la activación concurrente de EC. [ 38 ]

dopamina

Además del glutamato, la dopamina participa en el condicionamiento y la extinción del miedo. Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral , la sustancia negra pars compacta y el núcleo del rafe dorsal desempeñan un papel fundamental en la formación, consolidación y recuperación de recuerdos relacionados con el miedo. La amígdala participa en la expresión inicial y la adquisición del miedo, mientras que la activación de los receptores de dopamina en la corteza prefrontal medial y el estriado vincula la expresión del miedo con el EC. [ 39 ]

Epigenética

El miedo condicionado puede heredarse de forma transgeneracional. En un experimento, se condicionó a ratones para que temieran el olor a acetofenona y luego se les programó para que se reprodujeran generaciones posteriores. Estas generaciones posteriores de ratones también mostraron sensibilidad conductual a la acetofenona, acompañada de cambios neuroanatómicos y epigenéticos que se cree que fueron heredados de los gametos de los padres . [ 40 ]

En todo el desarrollo

El aprendizaje implicado en el miedo condicionado, así como la neurobiología subyacente, cambia drásticamente desde la infancia, pasando por la niñez y la adolescencia, hasta la edad adulta y el envejecimiento. Específicamente, los animales jóvenes muestran una incapacidad para desarrollar asociaciones de miedo, mientras que sus contrapartes adultas desarrollan recuerdos de miedo con mucha más facilidad. [ 41 ]

Investigaciones previas han indicado que los adolescentes muestran un aprendizaje de extinción del miedo más deficiente en comparación con los niños y los adultos. [ 42 ] Este hallazgo puede tener implicaciones clínicas, ya que uno de los tratamientos más utilizados para los trastornos de ansiedad es la terapia de exposición, que se basa en los principios de la extinción del miedo. Aún no se han descubierto los mecanismos exactos que subyacen a las diferencias evolutivas en el aprendizaje de extinción del miedo, aunque se ha sugerido que las diferencias relacionadas con la edad en la conectividad entre la amígdala y la corteza prefrontal medial pueden ser uno de los mecanismos biológicos que sustentan el cambio evolutivo en el aprendizaje de extinción del miedo. [ 43 ]

Experiencia previa con el estrés

Un historial de factores estresantes previos a un evento traumático aumenta el efecto del condicionamiento del miedo en roedores. [ 44 ] Este fenómeno, denominado Aprendizaje del Miedo Potenciado por el Estrés (SEFL, por sus siglas en inglés), se ha demostrado tanto en roedores jóvenes (p. ej., Poulos et al. 2014 [ 45 ] ) como adultos (p. ej., Rau et al. 2009 [ 46 ] ). Los mecanismos biológicos subyacentes al SEFL aún no se han dilucidado, aunque se ha asociado con un aumento de la corticosterona, la hormona del estrés, tras el factor estresante inicial. [ 47 ]

Véase también

Referencias

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