mecA

mecA es un gen que se encuentra en las células bacterianas y que les permite ser resistentes a antibióticos como la meticilina , la penicilina y otros antibióticos similares a la penicilina. ^{[ 1 ]}

La cepa bacteriana más comúnmente conocida por portar el gen mecA es Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( SARM ). En las especies de Staphylococcus , el gen mecA se propaga a través del elemento genético mec del casete cromosómico estafilocócico SCC . ^{[ 2 ]} Las cepas resistentes causan muchas infecciones nosocomiales . ^{[ 3 ]}

mecA codifica la proteína PBP2A ( proteína de unión a penicilina 2A), una transpeptidasa que ayuda a formar la pared celular bacteriana . La PBP2A tiene una menor afinidad por los antibióticos betalactámicos como la meticilina y la penicilina que la DD -transpeptidasa , por lo que no se une a la estructura anular de los antibióticos similares a la penicilina. Esto permite la actividad de la transpeptidasa en presencia de betalactámicos, evitando que inhiban la síntesis de la pared celular. ^{[ 4 ]} Las bacterias pueden entonces replicarse normalmente.

La resistencia a la meticilina surgió por primera vez en hospitales en Staphylococcus aureus que era más agresivo y no respondía al tratamiento con meticilina. ^{[ 5 ]} La prevalencia de esta cepa, SARM, continuó aumentando, alcanzando hasta el 60% de los hospitales británicos, y se ha extendido por todo el mundo y más allá de los entornos hospitalarios. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los investigadores rastrearon el origen de esta resistencia al gen mecA adquirido a través de un elemento genético móvil , el cromosoma casete estafilocócico mec, presente en todas las cepas de SARM conocidas. ^{[ 7 ]} El 27 de febrero de 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó al SARM en su lista de patógenos bacterianos resistentes prioritarios y lo convirtió en un objetivo de alta prioridad para la investigación y el desarrollo de tratamientos. ^{[ 8 ]}

El tratamiento exitoso del SARM comienza con la detección de mecA , generalmente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los métodos alternativos incluyen la PCR de detección enzimática, que marca la PCR con enzimas detectables mediante ensayos inmunoabsorbibles. Esto requiere menos tiempo y no necesita electroforesis en gel , que puede ser costosa, tediosa e impredecible. ^{[ 9 ]} La difusión en disco de cefoxitina utiliza la resistencia fenotípica para detectar no solo cepas resistentes a la meticilina, sino también cepas con baja resistencia. ^{[ 10 ]} La presencia de mecA por sí sola no determina las cepas resistentes; ensayos fenotípicos adicionales de cepas mecA -positivas pueden determinar cuán resistente es la cepa a la meticilina. ^{[ 11 ]} Estos ensayos fenotípicos no pueden basarse en la acumulación de PBP2a, el producto proteico de mecA , como prueba de resistencia a la meticilina, ya que no existe conexión entre la cantidad de proteína y la resistencia. ^{[ 12 ]}

mecA se encuentra en el cromosoma casete estafilocócico mec , un elemento genético móvil a partir del cual el gen puede sufrir transferencia horizontal de genes e insertarse en la especie huésped, que puede ser cualquier especie del género Staphylococcus . ^{[ 13 ]} Este casete es un fragmento de ADN de 52 kilobases que contiene mecA y dos genes de recombinasa, ccrA y ccrB . ^{[ 7 ]} La inserción adecuada del complejo mecA en el genoma del huésped requiere las recombinasas. Los investigadores han aislado múltiples variantes genéticas de cepas resistentes de S. aureus , pero todas las variantes funcionan de manera similar y tienen el mismo sitio de inserción, cerca del origen de replicación del ADN del huésped . ^{[ 14 ]} mecA también forma un complejo con dos unidades reguladoras, mecI y mecR1 . Estos dos genes pueden reprimir mecA ; las deleciones o inactivaciones en estos genes aumentan la resistencia de S. aureus a la meticilina. ^{[ 15 ]} Las cepas de S. aureus aisladas de humanos carecen de estos elementos reguladores o contienen mutaciones en estos genes que causan una pérdida de función de los productos proteicos que inhiben mecA . Esto, a su vez, causa la transcripción constitutiva de mecA . ^{[ 16 ]} Este cromosoma casete puede moverse entre especies. Otras dos especies de estafilococos , S. epidermidis y S. haemolyticus, muestran conservación en este sitio de inserción, no solo para mecA sino también para otros genes no esenciales que el cromosoma casete puede portar. ^{[ 17 ]}

La penicilina, sus derivados y la meticilina, y otros antibióticos betalactámicos inhiben la actividad de la familia de proteínas de unión a la penicilina formadoras de la pared celular (PBP 1, 2, 3 y 4). Esto altera la estructura de la pared celular, causando la fuga del citoplasma y la muerte celular. ^{[ 18 ]} Sin embargo, mecA codifica para PBP2a que tiene una menor afinidad por los betalactámicos, lo que mantiene la integridad estructural de la pared celular, previniendo la muerte celular. ^{[ 18 ]} La síntesis de la pared celular bacteriana en S. aureus depende de la transglicosilación para formar un polímero lineal de monómeros de azúcar y de la transpeptidación para formar péptidos de interconexión que fortalecen la pared celular recién formada. Las PBP tienen un dominio transpeptidasa , pero los científicos pensaban que solo las enzimas monofuncionales catalizaban la transglicosilación, sin embargo, PBP2 tiene dominios para realizar ambos procesos esenciales. ^{[ 19 ]} Cuando los antibióticos entran en el medio, se unen al dominio de transpeptidación e inhiben que las PBP entrecrucen los murpéptidos, impidiendo así la formación de una pared celular estable. Con una acción cooperativa, la PBP2a carece del receptor adecuado para los antibióticos y continúa la transpeptidación, evitando la degradación de la pared celular. ^{[ 20 ]} La funcionalidad de la PBP2a depende de dos factores estructurales en la pared celular de S. aureus. Primero, para que la PBP2a se ajuste correctamente a la pared celular y continúe la transpeptidación, necesita los residuos de aminoácidos adecuados, específicamente un residuo de pentaglicina y un residuo de glutamato amidado. ^{[ 21 ]} Segundo, la PBP2a tiene una actividad transpeptidasa eficaz, pero carece del dominio de transglicosilación de la PBP2, que construye la estructura principal de la pared celular con monómeros de polisacáridos , por lo que la PBP2a debe depender de la PBP2 para continuar este proceso. ^{[ 21 ] [ 20 ]} Este último constituye una diana terapéutica para mejorar la capacidad de los betalactámicos para prevenir la síntesis de la pared celular en S. aureus resistente . La identificación de inhibidores de las glicosilasas implicadas en la síntesis de la pared celular y la modulación de su expresión pueden resensibilizar estas bacterias previamente resistentes al tratamiento con betalactámicos. ^{[ 22 ]} Por ejemplo, el galato de epicatequina , un compuesto presente en el té verde, ha mostrado indicios de reducir la resistencia a los betalactámicos, hasta el punto en que la oxacilina , que actúa sobre PBP2 y PBP2a, inhibe eficazmente la formación de la pared celular. ^{[ 23 ]}

Las interacciones con otros genes disminuyen la resistencia a los betalactámicos en cepas resistentes de S. aureus . Estas redes génicas participan principalmente en la división celular, la síntesis y la función de la pared celular, donde se localiza PBP2a. ^{[ 24 ]} Además, otras proteínas PBP también afectan la resistencia de S. aureus a los antibióticos. La resistencia a la oxacilina disminuyó en cepas de S. aureus cuando se inhibió la expresión de PBP4, pero no la de PBP2a. ^{[ 25 ]}

El gen mecA se adquiere y transmite mediante un elemento genético móvil que se inserta en el genoma del huésped. Esta estructura se conserva entre el producto del gen mecA y un producto homólogo del mismo gen en Staphylococcus sciuri . Hasta 2007, la función del homólogo de mecA en S. sciuri seguía siendo desconocida, pero podría ser un precursor del gen mecA presente en S. aureus . ^{[ 26 ]} La estructura de la proteína producida por este homólogo es tan similar que puede utilizarse en S. aureus. Cuando el homólogo de mecA de S. sciuri resistente a betalactámicos se inserta en S. aureus sensible a antibióticos, aumenta la resistencia a estos últimos . Aunque los murpéptidos ( precursores del peptidoglicano ) que utilizan ambas especies son los mismos, la proteína producida por el gen mecA de S. sciuri puede continuar la síntesis de la pared celular cuando un betalactámico inhibe la familia de proteínas PBP. ^{[ 27 ]}

Para comprender mejor el origen de mecA , específicamente el complejo mecA encontrado en el cromosoma casete estafilocócico, los investigadores utilizaron el gen mecA de S. sciuri en comparación con otras especies de estafilococos . El análisis de nucleótidos muestra que la secuencia de mecA es casi idéntica al homólogo de mecA encontrado en Staphylococcus fleurettii , el candidato más significativo para el origen del gen mecA en el cromosoma casete estafilocócico. Dado que el genoma de S. fleurettii contiene este gen, el cromosoma casete debe tener su origen en otra especie. ^{[ 28 ]}

• mecA en el Comité de Nomenclatura de Genes de HUGO