Penitrem A

La penitrem A ( tremortina ) es una micotoxina indol-diterpenoide producida por ciertas especies de Aspergillus , Claviceps y Penicillium , que se pueden encontrar creciendo en varias especies de plantas como el raigrás . ^{[ 1 ]} La penitrem A es uno de los muchos metabolitos secundarios que siguen a la síntesis de paxilina en Penicillium crostosum . ^{[ 2 ]} La intoxicación por penitrem A en humanos y animales generalmente ocurre por el consumo de alimentos habitados por hongos productores de penitrem. ^{[ 2 ]} En humanos, la intoxicación por penitrem A se ha asociado con temblores severos, hipertermia , náuseas / vómitos , diplopía y diarrea sanguinolenta . ^{[ 2 ]} En animales, los síntomas de la intoxicación por penitrem A se han asociado con síntomas que van desde temblores, convulsiones e hipertermia hasta ataxia y nistagmo . ^{[ 2 ]}

La roquefortina C se ha detectado comúnmente en casos documentados de intoxicación por penitrem A, lo que la convierte en un posible biomarcador para diagnósticos. ^{[ 3 ]}

El penitrem A altera la neurotransmisión de aminoácidos GABAérgicos y antagoniza los canales de potasio activados por ^Ca²⁺ de alta conductancia tanto en humanos como en animales. ^{[ 4 ]} La alteración de la neurotransmisión de aminoácidos GABAérgicos se produce por la liberación espontánea de los aminoácidos excitatorios glutamato y aspartato , así como del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). ^{[ 4 ]} La liberación repentina de estos neurotransmisores produce un desequilibrio en la señalización GABAérgica, lo que da lugar a trastornos neurológicos como los temblores asociados a la intoxicación por penitrem A. ^{[ 4 ]}

Penitrem A también induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) en los granulocitos neutrófilos de humanos y animales. ^{[ 2 ]} El aumento de la producción de ERO produce daño tisular en el cerebro y otros órganos afectados, así como hemorragias en intoxicaciones agudas. ^{[ 2 ]}

En Penicillium crustosum , la síntesis de penitrem A y otros metabolitos secundarios sigue a la síntesis de paxilina . ^{[ 5 ]} La síntesis de penitrem A involucra seis enzimas de transformación oxidativa (cuatro monooxigenasas del citocromo P450 y dos monooxigenasas dependientes de flavina adenina dinucleótido (FAD) ), dos acetiltransferasas , una oxidorreductasa y una preniltransferasa . ^{[ 5 ]} Estas enzimas están codificadas por un grupo de genes utilizados en la síntesis de paxilina y penitrem AF. ^{[ 5 ]} La vía se describe a continuación:

1. La oxidorreductasa cataliza la reducción de la cetona de la paxilina y también añade un grupo dimetilalilo a su anillo aromático. ^{[ 5 ]}
2. Las acetiltransferasas catalizan la eliminación del grupo hidroxilo inferior derecho del intermedio y la reducción de uno de los grupos metilo cercanos a un grupo metileno . ^{[ 5 ]}
3. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo al grupo dimetilalilo del intermedio. El doble enlace del dimetilalilo migra un carbono hacia abajo. ^{[ 5 ]}
4. La preniltransferasa cataliza la formación de un dimetilciclopentano y un ciclobutano utilizando el grupo alcohol del anillo aromático del intermedio. ^{[ 5 ]}
5. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un metilenociclohexano utilizando el dimetilciclopentano del intermedio, formando secopenitrem D. ^{[ 5 ]}
6. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un ciclooctano utilizando el grupo alcohol del ciclobutano y el carbono que une el ciclohexano y el ciclopentano del secopenitrem D , formando penitrem D. ^{[ 5 ]}
7. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un átomo de cloro al anillo aromático de penitrem D, formando penitrem C. ^{[ 5 ]}
8. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un anillo epóxido en el doble enlace oxano de penitrem C , formando penitrem F. ^{[ 5 ]}
9. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo al carbono que une el metilenociclohexano y el ciclobutano del penitrem F, formando penitrem A. ^{[ 5 ]}

• Paxilina
• Roquefortina C