Diclofenaco

El diclofenaco , vendido bajo la marca Voltaren, entre otras, es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para tratar el dolor y enfermedades inflamatorias como la gota . ^{[ 5 ] [ 9 ]} Puede tomarse por vía oral (ingerido), insertarse rectalmente como supositorio , inyectarse intramuscularmente , inyectarse intravenosamente , aplicarse tópicamente sobre la piel o mediante gotas oftálmicas . ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ]} La mejoría del dolor dura hasta ocho horas. ^{[ 9 ]} También está disponible como la combinación de dosis fija diclofenaco/misoprostol (Arthrotec) para ayudar a proteger el estómago; sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol suelen ser de primera línea, ya que son al menos tan eficaces como el misoprostol, pero con mejor tolerabilidad. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal , sangrado gastrointestinal , náuseas, mareos, dolor de cabeza e hinchazón. ^{[ 9 ]} Los efectos secundarios graves pueden incluir enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular , problemas renales y úlcera estomacal . ^{[ 14 ] [ 9 ]} No se recomienda su uso en el tercer trimestre del embarazo . ^{[ 9 ]} Es probable que sea seguro durante la lactancia . ^{[ 14 ]} Se cree que el diclofenaco actúa disminuyendo la producción de prostaglandinas , al igual que otros fármacos de esta clase. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

En 2023, fue el 73.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Está disponible como su ácido o en dos sales, como diclofenaco sódico o potásico. ^{[ 14 ]}

El diclofenaco se utiliza para tratar el dolor relacionado con la artritis , la dismenorrea , las enfermedades reumáticas y otros trastornos inflamatorios , ^{[ 9 ]} los cálculos renales y biliares . Una indicación adicional es el tratamiento de las migrañas agudas . ^{[ 6 ]} El diclofenaco se utiliza para tratar el dolor postoperatorio o postraumático de leve a moderado, en particular cuando también hay inflamación.

El diclofenaco oftálmico está indicado para el tratamiento de la inflamación postoperatoria en personas que se han sometido a una extracción de cataratas y para el alivio temporal del dolor y la fotofobia en personas que se someten a cirugía refractiva corneal. ^{[ 20 ]}

El diclofenaco también puede ayudar con la queratosis actínica y con el dolor agudo causado por distensiones, esguinces y contusiones menores . ^{[ 21 ]}

En muchos países, se venden gotas oftálmicas para tratar la inflamación aguda y crónica no bacteriana de la parte anterior del ojo (como en estados postoperatorios). ^{[ 22 ]} Las gotas oftálmicas también se han utilizado para controlar el dolor en casos de abrasión corneal traumática . ^{[ 23 ]}

El diclofenaco se usa a menudo para tratar el dolor crónico asociado al cáncer , especialmente si hay inflamación. ^{[ 24 ]}

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  Voltaren (diclofenaco) comprimidos con recubrimiento entérico  de 50 mg
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  Dyloject (diclofenaco) 2  ml para administración intravenosa e intramuscular
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  Sintofarm (diclofenaco) para administración en supositorio
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  Tubo de 150 gramos de gel tópico de diclofenaco, envase estadounidense genérico

El diclofenaco está contraindicado en mujeres embarazadas; en personas con úlcera gástrica o duodenal activa o hemorragia gastrointestinal ; y en personas sometidas a cirugía de bypass coronario . ^{[ 9 ] [ 25 ] [ 26 ]}

El consumo de diclofenaco se ha asociado con un aumento significativo del riesgo vascular y coronario en un estudio que incluyó inhibidores de la COX-2 , diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno . ^{[ 27 ]} También se informaron complicaciones gastrointestinales superiores. ^{[ 27 ]} Los eventos cardiovasculares adversos mayores aumentaron en aproximadamente un tercio con el diclofenaco, principalmente debido a un aumento en los eventos coronarios mayores. ^{[ 27 ]} En comparación con el placebo, de 1000 pacientes asignados a diclofenaco durante un año, tres más tuvieron eventos vasculares mayores, uno de los cuales fue fatal. ^{[ 27 ]} La muerte vascular aumenta significativamente con el diclofenaco. ^{[ 27 ]}

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la información de prescripción de todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para describir el riesgo de problemas renales en fetos que resultan en bajo volumen de líquido amniótico. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

Al igual que ocurre con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, se cree que el mecanismo principal responsable de su acción antiinflamatoria , antipirética y analgésica es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la COX .

El principal objetivo en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas parece ser la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (PGES-2), también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se expresa transitoriamente. Es decir, el diclofenaco es parcialmente selectivo para la COX-2. La selectividad reportada para la COX-2 varía de 1,5 a 30 según la fuente. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

El fármaco puede ser bacteriostático al inhibir la síntesis de ADN bacteriano. ^{[ 44 ]}

El diclofenaco tiene una solubilidad lipídica relativamente alta, lo que lo convierte en uno de los pocos antiinflamatorios no esteroideos capaces de ingresar al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica . ^{[ 45 ]} Al igual que en el resto del cuerpo, se cree que ejerce su efecto en el cerebro mediante la inhibición de la COX-2. ^{[ 45 ]} Además, puede tener efectos dentro de la médula espinal. ^{[ 46 ]}

El diclofenaco podría ser un miembro único de los antiinflamatorios no esteroideos en otros aspectos. Algunas evidencias indican que inhibe las vías de la lipoxigenasa , ^{[ 47 ] [ 48 ]} reduciendo así la formación de leucotrienos (también autacoides proinflamatorios ). También podría inhibir la fosfolipasa A2 , lo cual podría ser relevante para su mecanismo de acción. Estas acciones adicionales podrían explicar su alta potencia : es el AINE más potente en términos generales. ^{[ 49 ]}

Existen marcadas diferencias entre los fármacos antiinflamatorios no esteroideos en su inhibición selectiva de los dos subtipos de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. ^{[ 50 ]} Los desarrolladores de fármacos se han centrado en la inhibición selectiva de la COX-2, particularmente como una forma de minimizar los efectos secundarios gastrointestinales de los antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, los efectos adversos cardiovasculares de algunos inhibidores de la COX-2 han dado lugar a demandas por homicidio culposo . No obstante, otros antiinflamatorios no esteroideos significativamente selectivos para la COX, como el diclofenaco, han sido bien tolerados por la mayoría de la población. ^{[ 51 ]}

Además de la inhibición de la COX, recientemente se han identificado otros objetivos moleculares del diclofenaco que posiblemente contribuyen a sus efectos analgésicos. Estos incluyen:

• Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje (después de la activación del canal, el diclofenaco inhibe su reactivación, también conocida como inhibición de fase) ^{[ 52 ] [ 53 ]}
• Bloqueo de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) ^{[ 54 ]}
• Modulación alostérica positiva de los canales de potasio KCNQ y BK (el diclofenaco abre estos canales, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana celular) ^{[ 55 ] [ 53 ]}

La duración de la acción (es decir, la duración del alivio del dolor) de una dosis única es más prolongada (de 6 a 8 h ) que la semivida del fármaco, que es de 1,2 a 2 h. Esto puede deberse en parte a su persistencia durante más de 11 horas en el líquido sinovial . ^{[ 56 ]}  

El diclofenaco fue sintetizado por primera vez por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister en 1973. [ ^{57 ] [ 58 ] El} nombre "diclofenaco" deriva de su nombre químico: ácido 2-(2,6- dicloranilino ) fenilacético . Fue patentado en Alemania en 1978 por Ciba-Geigy (ahora Novartis ). ^{[ 59 ] [ 60 ]} Comenzó a usarse médicamente en los Estados Unidos en 1988. ^{[ 9 ]} GlaxoSmithKline compró los derechos en 2015. ^{[ 57 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 9 ]}

Las formulaciones de diclofenaco están disponibles en todo el mundo bajo muchas marcas diferentes. ^{[ 1 ]}

Voltaren y Voltarol contienen la sal sódica de diclofenaco. En el Reino Unido, Voltarol se puede suministrar con la sal sódica o la sal potásica, mientras que Cataflam, que se vende en otros países, solo contiene la sal potásica. Sin embargo, Voltarol Emulgel contiene diclofenaco dietilamonio al 1,16 %, equivalente al 1 % de sal sódica. En 2016, Voltarol fue uno de los medicamentos de venta libre de marca más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de 39,3 millones de libras esterlinas. ^{[ 61 ]}

En Estados Unidos, el gel de diclofenaco al 1% fue aprobado por la FDA en 2007 como medicamento de venta con receta para el alivio temporal del dolor de la osteoartritis de las articulaciones de las manos, las rodillas y los pies. En 2020, la FDA aprobó la formulación en gel para su uso sin receta . ^{[ 7 ]}

En enero de 2015, las preparaciones orales de diclofenaco fueron reclasificadas como medicamentos de venta con receta en el Reino Unido. Las preparaciones tópicas están disponibles sin receta. ^{[ 62 ]}

El diclofenaco en animales tiene efectos ambientales. Es tóxico, por ejemplo, para las aves carroñeras . ^{[ 63 ] [ 64 ]} Además, se encuentran residuos del fármaco en organismos marinos y de agua dulce, contaminados por la escorrentía agrícola que contiene diclofenaco. ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} El medicamento ha sido prohibido para uso veterinario en varios países; ^{[ 68 ] [ 69 ]} India restringió su uso en 2006. ^{[ 70 ] [ 71 ]} El meloxicam es una alternativa más segura para la vida silvestre. ^{[ 72 ] [ 73 ]}

El uso veterinario en el ganado provocó una drástica disminución de la población de buitres en el subcontinente indio: una disminución del 95 % en 2003 ^{[ 74 ]} y del 99,9 % en 2008. Los buitres son longevos y de reproducción lenta. Comienzan a reproducirse a los seis años y solo sobrevive el 50 % de sus crías. Incluso si la prohibición del gobierno indio se implementa por completo, la recuperación de la población de buitres llevará muchos años. ^{[ 75 ]}

Se presume que el mecanismo de toxicidad en los buitres es la insuficiencia renal ; ^{[ 76 ]} sin embargo, la toxicidad puede deberse a la inhibición directa de la secreción de ácido úrico en los buitres. ^{[ 77 ]} Los buitres comen los cadáveres de ganado al que se le ha administrado diclofenaco veterinario y se envenenan por la acumulación de la sustancia química, ^{[ 78 ]} ya que los buitres no poseen una enzima específica para descomponer el diclofenaco. En una reunión de la Junta Nacional de Vida Silvestre en marzo de 2005, el Gobierno de la India anunció su intención de eliminar gradualmente el uso veterinario del diclofenaco. ^{[ 79 ]}

Las águilas esteparias tienen la misma vulnerabilidad al diclofenaco que los buitres del Viejo Mundo y, por lo tanto, corren un riesgo similar por sus efectos. ^{[ 80 ]} En contraste, los buitres del Nuevo Mundo , como el buitre pavo , pueden tolerar al menos 100 veces el nivel de diclofenaco que es letal para las especies de Gyps . ^{[ 81 ]}

A pesar de la crisis de los buitres, el diclofenaco sigue estando disponible en otros países, incluidos muchos de Europa. ^{[ 82 ]} Fue aprobado de forma controvertida para uso veterinario en España en 2013 y continúa estando disponible, a pesar de que España alberga alrededor del 90 % de la población europea de buitres y de que una simulación independiente mostró que el fármaco podría reducir la población de buitres entre un 1 % y un 8 % anualmente. La agencia española de medicamentos presentó simulaciones que sugerían que el número de muertes sería bastante pequeño. ^{[ 83 ] [ 84 ]} Un artículo publicado en 2021 identificó la primera muerte autentificada de un buitre por diclofenaco en España, un buitre negro . ^{[ 64 ] [ 85 ]}

El diclofenaco está en la lista de vigilancia de la Unión Europea porque contamina el Mar Báltico . Cuando la sustancia llega al agua dulce , tiene un impacto ambiental y se considera más difícil de eliminar en las plantas de tratamiento de aguas residuales que, por ejemplo, el ibuprofeno. ^{[ 86 ]} También se ha demostrado que el diclofenaco daña a especies de peces de agua dulce como la trucha arcoíris. ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 87 ] [ 88 ]} Se han encontrado residuos nocivos en peces, mejillones azules y otros organismos acuáticos, donde se ha descubierto que causa daños a órganos internos como las branquias, los riñones y el hígado. ^{[ 89 ]}

El diclofenaco se utiliza en la ganadería; dicho uso fue responsable de la crisis de los buitres en la India , durante la cual, en pocos años, murió el 95 % de la población de buitres del país. En muchos países, su uso agrícola está ahora prohibido. ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 68 ] [ 69 ]}

El diclofenaco está aprobado como medicamento veterinario en algunos países ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 68 ] [ 69 ]} para el tratamiento de mascotas y ganado. En algunas especies de aves, el diclofenaco provoca la acumulación de cristales de ácido úrico en los órganos internos, especialmente en el hígado y los riñones, lo que resulta en gota visceral , así como daño celular y necrosis . ^{[ 90 ]} En el sur de Asia, en la década de 2000, las poblaciones de buitres fueron diezmadas después de alimentarse de cadáveres de ganado que habían sido tratados con diclofenaco. ^{[ 83 ]}