inhibidor de la ciclooxigenasa-2

La COX-2 parece estar relacionada con cánceres y crecimientos anormales en el tracto intestinal. La sobreexpresión de COX-2 produce un exceso de prostaglandinas, que se ha demostrado que aumentan la posibilidad de cáncer colorrectal . ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que los inhibidores de la COX reducen la aparición de cánceres y crecimientos precancerosos . El Instituto Nacional del Cáncer ha realizado algunos estudios sobre la COX-2 y el cáncer. ^{[ 12 ]} La COX-2 puede actuar como una enzima antitumoral , pero solo en casos específicos. ^{[ 13 ]} La FDA ha aprobado Celebrex para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). ^{[ 14 ]} Los inhibidores de la COX-2 se están estudiando actualmente en el cáncer de mama ^{[ 15 ]} y parecen ser beneficiosos. ^{[ 16 ]}

Se ha demostrado que los inhibidores de la COX-2 son eficaces para suprimir las vías neurodegenerativas inflamatorias, con resultados beneficiosos en estudios con animales para el trastorno depresivo mayor , así como para la esquizofrenia , el trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo . ^{[ 17 ]} Estos resultados deben confirmarse en ensayos clínicos en humanos. ^{[ 18 ]} Los estudios actuales respaldan una asociación de trastornos como estos con la inflamación crónica, que parece disminuir con el uso de inhibidores de la COX-2. ^{[ 17 ]}

La inhibición de la COX-2 es fundamental para la función antiinflamatoria y analgésica del celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2. Sin embargo, en lo que respecta al potencial de este fármaco para el tratamiento de cánceres avanzados, no está claro si la inhibición de la COX-2 desempeña un papel dominante, lo que se ha convertido en un tema controvertido y objeto de intensa investigación. En los últimos años, se han descubierto varios componentes intracelulares adicionales (además de la COX-2) que parecen ser importantes para mediar los efectos anticancerígenos del celecoxib en ausencia de esta enzima. ^{[ 19 ]} Además, un estudio reciente con diversas células tumorales malignas demostró que el celecoxib podía inhibir el crecimiento de estas células, incluso cuando algunas de ellas no contenían COX-2. ^{[ 20 ]}

Estudios con versiones químicamente modificadas de celecoxib han proporcionado apoyo adicional a la idea de que otros objetivos además de la COX-2 son importantes para los efectos anticancerígenos de este fármaco. Se generaron varias docenas de análogos de celecoxib con pequeñas alteraciones en sus estructuras químicas . ^{[ 21 ]} Algunos de estos análogos conservaron la actividad inhibidora de la COX-2, mientras que muchos otros no. Sin embargo, cuando se investigó la capacidad de todos estos compuestos para eliminar células tumorales en cultivos celulares , se descubrió que la potencia antitumoral no dependía en absoluto de si el compuesto respectivo podía o no inhibir la COX-2, lo que demuestra que la inhibición de la COX-2 no era necesaria para los efectos anticancerígenos. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Uno de estos compuestos, el 2,5-dimetil-celecoxib, que carece por completo de la capacidad de inhibir la COX-2, resultó mostrar una actividad anticancerígena más fuerte que el propio celecoxib ^{[ 23 ]} y este efecto anticancerígeno también pudo verificarse en células tumorales altamente resistentes a los fármacos ^{[ 24 ]} y en varios modelos animales de tumores. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

El análisis de los datos de los ensayos clínicos reveló un aumento significativo en la tasa de eventos vasculares, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular , con los inhibidores de la COX-2 en comparación con el placebo . ^{[ 27 ] [ 28 ]} Estos resultados llevaron a Merck a retirar voluntariamente el rofecoxib del mercado en septiembre de 2004 y a las autoridades reguladoras a imponer una advertencia destacada en la etiqueta del celecoxib. ^{[ 27 ]} También se descubrió que los AINE tradicionales presentaban riesgos cardiovasculares, lo que dio lugar a advertencias destacadas similares . ^{[ 27 ]}

La causa de los problemas cardiovasculares se convirtió, y sigue siendo, objeto de intensa investigación. ^{[ 29 ]} A partir de 2012, los resultados han convergido en la hipótesis de que los efectos cardiovasculares adversos se deben probablemente a la inhibición de la COX-2 en los vasos sanguíneos , lo que conlleva una disminución en la producción de prostaciclina en ellos. La prostaciclina normalmente previene la agregación plaquetaria y la vasoconstricción , por lo que su inhibición puede provocar una formación excesiva de coágulos y una mayor presión arterial. ^{[ 29 ]}

La enzima COX-2 fue descubierta en 1988 por Daniel Simmons, investigador de la Universidad Brigham Young . ^{[ 30 ]} El gen COX-2 del ratón fue clonado por el científico de la UCLA Harvey Herschman, un hallazgo publicado en 1991. ^{[ 31 ]}

La investigación básica que condujo al descubrimiento de los inhibidores de la COX-2 ha sido objeto de al menos dos demandas. La Universidad Brigham Young demandó a Pfizer , alegando incumplimiento de contrato por las relaciones que BYU mantenía con la empresa en el momento del trabajo de Simmons. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Se llegó a un acuerdo en abril de 2012 en el que Pfizer acordó pagar 450 millones de dólares. ^{[ 34 ] [ 35 ]} El otro litigio se basa en la patente estadounidense n.° 6,048,850 ^{[ 36 ]} propiedad de la Universidad de Rochester , que reivindicaba un método para tratar el dolor sin causar molestias gastrointestinales mediante la inhibición selectiva de la COX-2. Cuando se emitió la patente, la universidad demandó a Searle (posteriormente Pfizer) en un caso llamado University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). El tribunal falló a favor de Searle en 2004, sosteniendo esencialmente que la universidad había reivindicado un método que requería, pero no proporcionó una descripción escrita de, un compuesto que pudiera inhibir la COX-2 y, por lo tanto, la patente era inválida. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

En el transcurso de la búsqueda de un inhibidor específico de los efectos negativos de las prostaglandinas que preservara los efectos positivos, se descubrió que las prostaglandinas podían, de hecho, separarse en dos clases generales que podrían considerarse vagamente como "prostaglandinas buenas" y "prostaglandinas malas", según la estructura de una enzima particular involucrada en su biosíntesis , la ciclooxigenasa .

Las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-I , o COX-1, son responsables del mantenimiento y la protección del tracto gastrointestinal , mientras que las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-II, o COX-2, son responsables de la inflamación y el dolor.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) existentes difieren en sus especificidades relativas para la COX-2 y la COX-1; mientras que la aspirina y el ibuprofeno inhiben las enzimas COX-2 y COX-1, otros AINE parecen tener una especificidad parcial para la COX-2, en particular el meloxicam ( Mobic ). ^{[ 39 ]} La aspirina es aproximadamente 170 veces más potente en la inhibición de la COX-1 que de la COX-2. ^{[ 40 ]} Los estudios de meloxicam 7,5  mg por día durante 23 días encuentran un nivel de lesión gástrica similar al de un placebo , y para meloxicam 15  mg por día un nivel de lesión menor que el de otros AINE; sin embargo, en la práctica clínica el meloxicam aún puede causar algunas complicaciones ulcerosas .

Valdecoxib y rofecoxib fueron aproximadamente 300 veces más potentes para inhibir la COX-2 que la COX-1, pero demasiado tóxicos para el corazón, lo que sugiere la posibilidad de aliviar el dolor y la inflamación sin irritación gastrointestinal, y promete ser una gran ayuda para quienes hayan experimentado efectos adversos o presenten comorbilidades que puedan provocar tales complicaciones. Celecoxib es aproximadamente 30 veces más potente para inhibir la COX-2 que la COX-1, mientras que etoricoxib es 106 veces más potente.

Entre 1996 y 2009, Scott Reuben supuestamente realizó investigación clínica sobre el uso de inhibidores de la COX-2, a menudo en combinación con gabapentina o pregabalina , para la prevención y el tratamiento del dolor postoperatorio , investigación que en 2009 se descubrió que había sido falsificada. Reuben se declaró culpable, pagó multas, cumplió seis meses de cárcel y perdió su licencia médica . ^{[ 41 ]} Una revisión de 2009 de metaartículos utilizados en medicina basada en la evidencia encontró que, si bien algunas revisiones dejaron de ser válidas al eliminar los estudios de Reuben, las conclusiones de la mayoría de ellas permanecieron sin cambios. ^{[ 42 ]} La revisión encontró que las afirmaciones clave de Reuben que debían reexaminarse eran "la ausencia de efectos perjudiciales de los coxibs en la curación ósea después de la cirugía de columna , el resultado beneficioso a largo plazo después de la administración preventiva de coxibs, incluida una supuesta disminución de la incidencia de dolor crónico después de la cirugía, y la eficacia analgésica del ketorolaco o la clonidina cuando se agregan a anestésicos locales para anestesia regional intravenosa ". ^{[ 42 ] [ 43 ]}

Celebrex (y otras marcas comerciales de celecoxib) se introdujo en 1999 y rápidamente se convirtió en el medicamento nuevo más recetado en Estados Unidos. En octubre de 2000, sus ventas en EE. UU. superaron los 100 millones de recetas anuales, alcanzando los 3.000 millones de dólares, y seguían en aumento. Las ventas de Celebrex por sí solas llegaron a los 3.100 millones de dólares en 2001. Un estudio español reveló que, entre enero de 2000 y junio de 2001, el 7 % de las recetas de AINE y el 29 % del gasto en AINE correspondieron a inhibidores de la COX-2. Durante el período del estudio, los inhibidores de la COX-2 aumentaron del 10,03 % del total de AINE recetados por médicos especialistas al 29,79 %, y del 1,52 % al 10,78 % de los AINE recetados por médicos de atención primaria (el 98,23 % de los AINE y el 94,61 % de los inhibidores de la COX-2 fueron recetados por médicos de atención primaria). Para los médicos especialistas, el rofecoxib y el celecoxib fueron el tercer y quinto AINE más recetados, respectivamente, pero el primero y el segundo en costo; para los médicos de atención primaria, fueron el noveno y el duodécimo AINE más recetados, y el primero y el cuarto en costo.

Las actividades de ventas y marketing se basaron en dos grandes ensayos clínicos: el estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) ^{[ 44 ]} publicado en JAMA y el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) ^{[ 45 ]} . Posteriormente se demostró que el ensayo VIGOR se basaba en datos erróneos, y Vioxx finalmente se retiró del mercado ^{[ 46 ] .}

Los tumores pequeños del sistema nervioso simpático ( neuroblastoma ) parecen tener niveles anormales de expresión de COX-2. ^{[ 51 ]} Estos estudios informan que la sobreexpresión de la enzima COX-2 tiene un efecto adverso sobre el supresor tumoral, p53 . p53 es un factor de transcripción de apoptosis que normalmente se encuentra en el citosol . Cuando el ADN celular está dañado de forma irreparable, p53 es transportado al núcleo donde promueve la apoptosis mediada por p53. ^{[ 52 ]} Dos de los metabolitos de COX-2, la prostaglandina A2 (PGA2) y A1 (PGA1), cuando están presentes en altas cantidades, se unen a p53 en el citosol e inhiben su capacidad de cruzar al núcleo. Esto esencialmente secuestra p53 en el citosol y previene la apoptosis. ^{[ 52 ]} Los coxibs como Celebrex (celecoxib), al inhibir selectivamente la COX-2 sobreexpresada, permiten que p53 funcione correctamente. La proteína p53 funcional permite que las células de neuroblastoma con ADN dañado induzcan la apoptosis , deteniendo así el crecimiento del tumor.

La sobreexpresión de COX-2 también se ha relacionado con la fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa E3 HDM2 , una proteína que media la unión de p53 y la destrucción de proteínas marcadas, a través de la ubiquitinación . ^{[ 52 ]} Se desconoce el mecanismo de esta hiperactividad de HDM2 en el neuroblastoma. Los estudios han demostrado que los inhibidores de COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2, impidiendo su activación. In vitro, el uso de inhibidores de COX-2 reduce el nivel de HDM2 activa presente en las células de neuroblastoma. Se desconoce el proceso exacto por el cual los inhibidores de COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2, pero esta reducción mediada en la concentración de HDM2 activa restaura los niveles celulares de p53. Tras el tratamiento con un inhibidor de COX-2, la función restaurada de p53 permite que las células de neuroblastoma con ADN dañado se autodestruyan mediante apoptosis, reduciendo el tamaño del tumor. ^{[ 52 ]}