Pevonedistat

Pevonedistat ( MLN4924 ) es un inhibidor selectivo de NEDD8 . ^{[ 1 ]} Se está investigando como tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, para el linfoma de células del manto (LCM). ^{[ 1 ]}

La enzima activadora de NEDD8 (NAE) es una molécula heterodimérica compuesta por la proteína de unión a la proteína precursora de amiloide beta 1 ( APPBP1 ) y la enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 3 ( UBA3 ). ^{[ 2 ]} Como revisaron Xu et al., en un primer paso, la NAE se une al ATP y a la NEDD8 y cataliza la formación de un intermedio NEDD8- AMP . Este intermedio se une al dominio de adenilación de la NAE. El NEDD8-AMP reacciona con la cisteína catalítica de la UBA3, durante lo cual el NEDD8 se transfiere a la cisteína catalítica, dando como resultado un enlace tioéster de alta energía . Posteriormente, la NAE se une al ATP y a la NEDD8 para generar un segundo NEDD8-AMP, formando una NAE completamente cargada que transporta dos moléculas de NEDD8 activadas (es decir, una como tioéster y la otra como adenilato). ^{[ 2 ]}

El pevonedistat es un mimético de AMP. El pevonedistat forma un aducto covalente estable con NEDD8 en el sitio catalítico de NAE de UBA3 al reaccionar con NEDD8 unido mediante un enlace tioéster a la cisteína catalítica de la enzima. A diferencia del intermedio lábil NEDD8-AMP, el aducto NEDD8-pevonedistat no puede utilizarse en las reacciones posteriores necesarias para la actividad de NAE. ^{[ 2 ]}

"La inhibición de NAE previene la activación de las ligasas cullin-RING (CRL), que son cruciales para la degradación de proteínas mediada por el proteasoma ." ^{[ 3 ]} Se ha demostrado que MLN4924 interrumpe el recambio de proteínas mediado por CRL, lo que conduce a la apoptosis en células cancerosas al desregular la síntesis de ADN en la fase S. ^{[ 4 ]} En esencia, promueve la apoptosis en células en división.

Además de la degradación de proteínas mediada por el proteasoma, la NEDD8 activada es necesaria para al menos dos vías de reparación del ADN: la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la unión de extremos no homólogos (NHEJ) (ver NEDD8 ).

Uno o más genes de reparación del ADN en siete vías de reparación del ADN se silencian epigenéticamente con frecuencia en los cánceres (véase, por ejemplo, vías de reparación del ADN ). ^{[ 5 ]} ) Esta es una fuente probable de inestabilidad genómica en los cánceres. Si la activación de NEDD8 se inhibe con pevonedistat, las células tendrán entonces una deficiencia inducida adicional de NER o NHEJ. Dichas células pueden entonces morir debido a la reparación deficiente del ADN que conduce a la acumulación de daños en el ADN. El efecto de la inhibición de NEDD8 puede ser mayor para las células cancerosas que para las células normales si las células cancerosas ya son deficientes en la reparación del ADN debido al silenciamiento epigenético previo de genes de reparación del ADN activos en vías alternativas (véase letalidad sintética ).

En un ensayo de fase 1 para determinar la dosificación en pacientes con LMA y síndromes mielodisplásicos , "se observó una actividad clínica modesta". ^{[ 6 ]}

Más tarde, en 2016, pevonedistat demostró un efecto terapéutico significativo en otros tres ensayos clínicos de fase I sobre cáncer. Estos incluyen ensayos de pevonedistat contra mieloma múltiple o linfoma recidivante/refractario, ^{[ 7 ]} melanoma metastásico, ^{[ 8 ]} y tumores sólidos avanzados. ^{[ 9 ]}

Posteriormente se realizaron varios ensayos clínicos de fase I y II en diversos tipos de cáncer avanzado. Actualmente, se está investigando el pevonedistat en terapias combinadas en lugar de como agente único. ^{[ 10 ]} En 2020, la FDA otorgó al pevonedistat la designación de Terapia Innovadora . ^{[ 11 ]}

• Estructura y fórmula de Pevonedistat