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Haemophilus influenzae

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Haemophilus influenzae (anteriormente llamado bacilo de Pfeiffer o Bacillus influenzae ) es una bacteria patógena Gram negativa , inmóvil , cocobacilar , anaerobia facultativa y capnófila de la familia Pasteurellaceae . Las bacterias son mesófilas y crecen mejor a temperaturas entre 35 y 37°C. [ 1 ] 

H. influenzae fue descrito por primera vez en 1893 [ 2 ] [ 3 ] por Richard Pfeiffer durante una pandemia de influenza [ 4 ] cuando lo identificó erróneamente como el microbio causante, razón por la cual la bacteria recibió el nombre de "influenzae". [ 5 ] [ 6 ] H. influenzae es responsable de una amplia gama de infecciones localizadas e invasivas, típicamente en lactantes y niños, [ 7 ] incluyendo neumonía , meningitis o infecciones del torrente sanguíneo . [ 8 ] El tratamiento consiste en antibióticos ; sin embargo, H. influenzae suele ser resistente a la familia de la penicilina , pero la amoxicilina/ácido clavulánico puede usarse en casos leves. [ 9 ] El serotipo B de H. influenzae ( hib ) ha sido una causa importante de meningitis en lactantes y niños pequeños, causando frecuentemente sordera y deterioro mental. Sin embargo, el desarrollo en la década de 1980 de una vacuna eficaz en este grupo de edad (la vacuna Hib ) prácticamente ha eliminado este problema en los países desarrollados .

Esta especie fue el primer organismo cuyo genoma completo fue secuenciado. [ 10 ] [ 11 ]

Fisiología y metabolismo

Estructura

H. influenzae es una bacteria Gram negativa pequeña , de aproximadamente 0,3 micrómetros a 1 micrómetro. [ 12 ] Al igual que otras bacterias Gram negativas, H. influenzae tiene una capa delgada de peptidoglicano rodeada por una membrana externa que contiene lipopolisacárido . [ 13 ] Algunos tipos de H. influenzae contienen una cápsula de polisacárido alrededor de la membrana externa para ayudar en la protección y la colonización. [ 14 ] Las bacterias son pleomórficas , lo que significa que la forma de la bacteria es variable, sin embargo, es típicamente cocobacilo o bacilo. [ 15 ] H. influenzae contiene pili, que están especializados para adherirse a la nasofaringe humana. Los pili de H. influenzae , a diferencia de los de E. coli, resisten el desenrollamiento, lo que permite una adhesión más fuerte para resistir la expulsión al toser o estornudar. [ 16 ] Una minoría de H. influenzae no tipificable o no encapsulada emplea diversas técnicas de adhesión, como pili, adhesinas o proteínas Hia y Hap. [ 17 ] Aunque las bacterias poseen pili, no se utilizan para el movimiento o la motilidad tradicionales, y la bacteria todavía se considera inmóvil. [ 18 ]

La pared celular de la bacteria H. influenzae contiene diversas proteínas, denominadas autotransportadores, para la adhesión y la formación de colonias. H. influenzae prefiere unirse a las mucosas o a las células epiteliales no ciliadas, lo cual se facilita mediante los autotransportadores HapS de la pared celular, que se unen a receptores desconocidos dentro del epitelio. [ 19 ] Los autotransportadores HapS también facilitan la formación de microcolonias bacterianas. Es probable que estas microcolonias sean responsables de la formación de diversas biopelículas en el organismo, como las que causan infecciones del oído medio o de los pulmones. [ 19 ]

Proteínas de unión a la penicilina

Las proteínas de unión a la penicilina (PBP) catalizan pasos en el metabolismo del peptidoglicano . Llevan a cabo procesos esenciales necesarios para construir y modificar la pared celular. [ 20 ] Estas proteínas son los objetivos bloqueados por la penicilina y otros antibióticos betalactámicos que se unen a las PBP, de ahí su nombre. [ 21 ] Algunos aislados de H. influenzae resistentes a los antibióticos contienen PBP modificadas que resisten la acción de los betalactámicos mediante la producción de betalactamasas para degradar estos antibióticos. Esta resistencia probablemente se deba a una mutación N526K o a una sustitución R517H junto con otra mutación desconocida. La sustitución R517H por sí sola no tuvo una menor afinidad por la penicilina y, por lo tanto, no puede causar resistencia por sí sola. [ 20 ] La aparición de betalactamasas en la década de 1970 provocó que la terapia para los casos graves de H. influenzae cambiara de ampicilina a cefalosporinas ; sin embargo, se ha producido una mayor resistencia a las cefalosporinas debido a cambios en el dominio de transpeptidasa de la proteína de unión a penicilina 3 (PBP3). [ 22 ]

Serotipos

Los aislamientos de H. influenzae se caracterizaron inicialmente como encapsulados (que tienen una capa de polisacáridos extracelulares, la cápsula bacteriana ) o no encapsulados. Las cepas encapsuladas se clasificaron además en función de la respuesta inmune al tipo de polisacáridos en su cápsula. Los seis tipos generalmente reconocidos de H. influenzae encapsulado son: a, b, c, d, e y f. [ 23 ] H. influenzae tipo b, también conocido como Hib, es la forma más común, reconocible por su cápsula de polirribosil ribitol fosfato (PRP), y se encuentra principalmente en niños. [ 24 ] Los tipos a, e y f se han aislado con poca frecuencia, mientras que los tipos d y c se aíslan raramente. Las cepas no encapsuladas son más diversas genéticamente que el grupo encapsulado. [ 25 ] Las cepas no encapsuladas se denominan no tipificables (NTHi) porque carecen de serotipos capsulares ; Sin embargo, todos los aislamientos de H. influenzae ahora pueden clasificarse mediante tipificación de secuencias multilocus y otros métodos moleculares. La mayoría de las cepas de NTHi se consideran parte de la flora humana normal en las vías respiratorias superiores e inferiores, los genitales y la conjuntiva (membranas mucosas del ojo). [ 24 ]

Metabolismo

H. influenzae utiliza la vía de Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) para la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato , que es anabólica en lugar de catabólica . El ciclo del ácido cítrico es incompleto y carece de varias enzimas que se encuentran en un ciclo completamente funcional. Las enzimas que faltan en el ciclo de Krebs son la citrato sintasa , la aconitato hidratasa y la isocitrato deshidrogenasa . [ 26 ] Se ha encontrado H. influenzae tanto en ambientes aerobios como anaerobios, así como en ambientes con diferentes pH. [ 27 ]

Genoma y genética

H. influenzae fue el primer organismo de vida libre cuyo genoma completo fue secuenciado . La secuenciación fue completada por Craig Venter y su equipo en el Instituto de Investigación Genómica , ahora parte del Instituto J. Craig Venter . Se eligió Haemophilus porque uno de los líderes del proyecto, el premio Nobel Hamilton Smith , había estado trabajando en él durante décadas y pudo proporcionar bibliotecas de ADN de alta calidad. El método de secuenciación utilizado fue el de secuenciación aleatoria de genoma completo (Whole-Genome Shotgun) , que se completó y publicó en Science en 1995. [ 10 ]

El genoma de la cepa Rd KW20 consta de 1.830.138 pares de bases de ADN en un único cromosoma circular que contiene 1604 genes codificadores de proteínas, 117 pseudogenes , 57 genes de ARNt y 23 otros genes de ARN. [ 10 ] Alrededor del 90% de los genes tienen homólogos en E. coli , otra gammaproteobacteria . De hecho, la similitud entre los genes de las dos especies varía del 18% al 98% de identidad de secuencia de proteínas , y la mayoría comparte entre el 40% y el 80% de sus aminoácidos (con un promedio del 59%). [ 28 ]

Los plásmidos conjugativos (moléculas de ADN capaces de transferirse horizontalmente entre diferentes especies de bacterias) se encuentran frecuentemente en H. influenzae . Es común que el plásmido F+ de una bacteria Escherichia coli competente se conjugue con la bacteria H. influenzae , lo que permite que el plásmido se transfiera entre las cepas de H. influenzae mediante conjugación. [ 29 ]

Papel de la transformación

Los mutantes de H. influenzae defectuosos en su gen rec1 (un homólogo de recA ) son muy susceptibles a ser eliminados por el agente oxidante peróxido de hidrógeno. [ 30 ] Este hallazgo sugiere que la expresión de rec1 es importante para la supervivencia de H. influenzae en condiciones de estrés oxidativo . Dado que es un homólogo de recA , es probable que rec1 desempeñe un papel clave en la reparación recombinacional del daño del ADN. Por lo tanto, H. influenzae puede proteger su genoma contra las especies reactivas de oxígeno producidas por las células fagocíticas del huésped mediante la reparación recombinacional de los daños oxidativos del ADN. [ 31 ] La reparación recombinacional de un sitio dañado de un cromosoma requiere, además de rec1 , una segunda molécula de ADN homóloga no dañada. Las células individuales de H. influenzae son capaces de incorporar ADN homólogo de otras células mediante el proceso de transformación . La transformación en H. influenzae implica al menos 15 productos génicos, [ 10 ] y es probable que sea una adaptación para reparar el daño del ADN en el cromosoma residente. [ 32 ]

Métodos de cultivo y diagnóstico de infecciones

Tinción de Gram de esputo a 1000 aumentos. El esputo proviene de una persona con neumonía por Haemophilus influenzae , y se observan cocobacilos gramnegativos sobre un fondo de neutrófilos.
Haemophilus influenzae requiere hemina y NAD para su crecimiento. En este cultivo, Haemophilus solo creció alrededor del disco de papel impregnado con estos factores. No se observó crecimiento bacteriano alrededor de los discos que contenían únicamente hemina o NAD.
Radiografía de tórax de un caso de Haemophilus influenzae , presumiblemente como infección secundaria a la influenza. Se observan consolidaciones parcheadas, principalmente en el lóbulo superior derecho (flecha).
Radiografía de tórax en un caso de exacerbación de EPOC donde un hisopado nasofaríngeo detectó Haemophilus influenzae : Las opacidades (en el lado derecho del paciente) también pueden observarse en otros tipos de neumonía .

Cultura

Colonias satélite de Haemophilus influenzae (puntos pequeños) cerca de Staphylococcus aureus (amarillo) en una placa de agar sangre.

El cultivo bacteriano de H. influenzae se realiza en placas de agar. El crecimiento más intenso se observa en agar chocolate a 37  °C en una incubadora enriquecida con CO₂. [ 33 ] La concentración ideal de CO₂ para el cultivo es de aproximadamente el 5 %. [ 34 ] Sin embargo, a menudo se observa un crecimiento adecuado en agar infusión cerebro-corazón suplementado con hemina y nicotinamida adenina dinucleótido (NAD).

Las colonias de H. influenzae se presentan como colonias convexas, lisas, pálidas, grises o transparentes con un olor suave . [ 34 ] H. influenzae solo crece en agar sangre si hay otras bacterias presentes que liberen estos factores de los glóbulos rojos, formando colonias "satélite" alrededor de estas bacterias. Por ejemplo, H. influenzae crece en la zona hemolítica de Staphylococcus aureus en placas de agar sangre; la hemólisis de las células por S. aureus libera NAD, que es necesario para su crecimiento. H. influenzae no crece fuera de la zona hemolítica de S. aureus debido a la falta de nutrientes en estas áreas. [ 35 ]

Diagnóstico de infecciones

Las manifestaciones clínicas de una infección del tracto respiratorio pueden incluir síntomas iniciales de una infección de las vías respiratorias superiores que simulan una infección viral, generalmente asociada con fiebre baja. Esta puede progresar a las vías respiratorias inferiores en pocos días, con características que a menudo se asemejan a las de la bronquitis sibilante. El esputo puede ser difícil de expectorar y suele ser de color gris o cremoso. La tos puede persistir durante semanas sin el tratamiento adecuado. Muchos casos se diagnostican después de presentar infecciones torácicas que no responden a las penicilinas ni a las cefalosporinas de primera generación. Una radiografía de tórax puede identificar la consolidación alveolar. [ 36 ]

El diagnóstico clínico de la infección invasiva por H. influenzae (infección que se ha diseminado al torrente sanguíneo y a los tejidos internos) se confirma típicamente mediante cultivo bacteriano , pruebas de aglutinación de partículas de látex o pruebas de reacción en cadena de la polimerasa en muestras clínicas obtenidas de un sitio corporal que, de otro modo, sería estéril. En este sentido, el cultivo de H. influenzae a partir de la cavidad nasofaríngea o la garganta no indicaría enfermedad por H. influenzae , ya que estos sitios están colonizados en individuos sanos. [ 37 ]

Aunque altamente específico, el cultivo bacteriano de H. influenzae carece de sensibilidad. El uso de antibióticos antes de la toma de muestras reduce considerablemente la tasa de aislamiento al matar las bacterias antes de que sea posible su identificación. [ 38 ] Trabajos recientes han demostrado que H. influenzae utiliza un espectro de nutrientes altamente especializado donde el lactato es una fuente de carbono preferida. [ 39 ]

Aglutinación de partículas de látex

La prueba de aglutinación de partículas de látex (LAT) es un método más sensible para detectar H. influenzae que el cultivo. [ 40 ] Debido a que el método se basa en antígenos en lugar de bacterias viables, los resultados no se ven afectados por el uso previo de antibióticos. Además, tiene la ventaja de ser más rápido que los métodos de cultivo. Sin embargo, no es posible realizar pruebas de sensibilidad a los antibióticos solo con la LAT, por lo que es necesario un cultivo paralelo. [ 41 ]

Métodos moleculares

Se ha demostrado que los ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son más sensibles que las pruebas LAT o de cultivo y son altamente específicos. [ 42 ] Estas pruebas de PCR se pueden utilizar para la tipificación capsular de cepas encapsuladas de H. influenzae . [ 43 ]

Patogenicidad

Colonización del huésped

Muchos microbios colonizan dentro de un organismo huésped. La colonización ocurre cuando un microorganismo continúa multiplicándose dentro del huésped, sin interacción, sin causar signos visibles de enfermedad o infección. H. influenzae coloniza de manera diferente en adultos que en niños pequeños. Debido a que esta bacteria coloniza más rápidamente en niños pequeños, estos pueden portar más de una cepa de la misma bacteria. Una vez en la edad adulta, es probable que un ser humano solo porte una cepa, ya que esta bacteria no coloniza de forma tan agresiva en adultos. Casi todos los bebés experimentarán la colonización de esta bacteria durante su primer año de vida. [ 17 ]

H. influenzae se encuentra generalmente dentro y sobre el cuerpo humano, pero también puede vivir en diversas superficies secas y duras hasta por 12 días. [ 44 ] [ 45 ] La mayoría de las cepas de H. influenzae son patógenos oportunistas; es decir, generalmente viven en su huésped sin causar enfermedad, pero causan problemas solo cuando otros factores (como una infección viral, una función inmunitaria reducida o tejidos crónicamente inflamados, por ejemplo, debido a alergias) crean una oportunidad. Infectan al huésped adhiriéndose a la célula huésped mediante adhesinas autotransportadoras triméricas . [ 46 ]

La patogenia de las infecciones por H. influenzae no se comprende completamente, aunque se sabe que la presencia de la cápsula de polirribosil ribitol fosfato (PRP) en el serotipo b encapsulado (Hib), causante de afecciones como la epiglotitis , es un factor importante en su virulencia. [ 47 ] Su cápsula les permite resistir la fagocitosis y la lisis mediada por el complemento en el huésped no inmune. Las cepas no encapsuladas son casi siempre menos invasivas; sin embargo, pueden producir una respuesta inflamatoria en humanos, que puede provocar diversos síntomas. La vacunación con la vacuna conjugada contra Hib es eficaz para prevenir la infección por Hib, pero no previene la infección por cepas NTHi. [ 48 ]

H. influenzae puede causar infecciones del tracto respiratorio, incluyendo neumonía, otitis media, epiglotitis (inflamación de la garganta), infecciones oculares e infecciones del torrente sanguíneo, meningitis. También puede causar celulitis (infección de la piel), artritis infecciosa (inflamación de la articulación) [ 49 ] y uretritis no gonocócica (UNG) [ 50 ] [ 51 ] .

Infección por Haemophilus influenzae tipo b (Hib)

La enfermedad adquirida naturalmente causada por H. influenzae parece ocurrir solo en humanos. En niños sanos menores de 5 años, H. influenzae tipo b fue responsable de más del 80% de las infecciones agresivas, antes de la introducción de la vacuna [Hib]. [ 52 ] En lactantes y niños pequeños, H. influenzae tipo b (Hib) causa bacteriemia , neumonía , epiglotitis y meningitis bacteriana aguda . [ 53 ] En ocasiones, causa celulitis , osteomielitis y artritis infecciosa . Es una causa de infección neonatal . [ 54 ]

Debido al uso rutinario de la vacuna contra Hib en EE. UU. desde 1990, la incidencia de la enfermedad invasiva por Hib ha disminuido a 1,3/100 000 en niños. [ 53 ] Sin embargo, Hib sigue siendo una causa importante de infecciones de las vías respiratorias inferiores en lactantes y niños en países en desarrollo donde la vacuna no se usa ampliamente. Las cepas de H. influenzae no encapsuladas no se ven afectadas por la vacuna contra Hib y causan infecciones de oído ( otitis media ), infecciones oculares ( conjuntivitis ) y sinusitis en niños, y se asocian con neumonía. [ 53 ]

Tratamiento

Algunas cepas de H. influenzae producen betalactamasas y también pueden modificar sus proteínas de unión a la penicilina , por lo que la bacteria ha desarrollado resistencia a los antibióticos de la familia de la penicilina. En casos graves, se opta por la cefotaxima y la ceftriaxona administradas directamente en el torrente sanguíneo, y para los casos menos graves, se prefiere una combinación de ampicilina y sulbactam , cefalosporinas de segunda y tercera generación o fluoroquinolonas . ( Se han observado cepas de H. influenzae resistentes a las fluoroquinolonas ). [ 55 ]

Los macrólidos y las fluoroquinolonas tienen actividad contra H. influenzae no tipificable y podrían usarse en pacientes con antecedentes de alergia a los antibióticos betalactámicos. [ 56 ] Sin embargo, también se ha observado resistencia a los macrólidos. [ 57 ]

Complicaciones graves y crónicas

Las complicaciones graves de la infección por HiB incluyen daño cerebral, pérdida de audición e incluso la muerte. Si bien las cepas de H. influenzae no tipificables rara vez causan enfermedades graves, tienen mayor probabilidad de causar infecciones crónicas debido a su capacidad para modificar sus antígenos de superficie. Las infecciones crónicas generalmente no son tan graves como las agudas. [ 58 ]

Existen otras posibles enfermedades y afecciones que pueden surgir a causa de la Haemophilus influenzae, dependiendo de las zonas del cuerpo humano en las que se encuentre. Esta bacteria puede habitar las fosas nasales (especialmente la nasofaringe ), el conducto auditivo y los pulmones. Su presencia en estas zonas puede provocar afecciones como otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), epiglotitis y asma , que puede agravarse. [ 27 ]

Vacunación

vacuna contra Hib
ActHIB (vacuna contra Hib)

Desde principios de la década de 1990, existen vacunas eficaces contra Haemophilus influenzae serotipo b, las cuales se recomiendan para niños menores de 5 años y pacientes asplénicos. La Organización Mundial de la Salud recomienda una vacuna pentavalente que combina vacunas contra la difteria , el tétanos , la tos ferina , la hepatitis B y Hib. Aún no hay suficiente evidencia sobre la eficacia de esta vacuna pentavalente en comparación con las vacunas individuales. [ 59 ]

Las vacunas contra Hib cuestan aproximadamente siete veces más que las vacunas contra el sarampión , la poliomielitis , la tuberculosis , la difteria, el tétanos y la tos ferina. En consecuencia, mientras que el 92 % de la población de los países desarrollados, y el 94 % en los países europeos, estaba vacunada contra Hib en 2023, la cobertura de vacunación era del 77 % a nivel mundial y solo del 33 % para las personas que viven en la región del Pacífico occidental. [ 60 ]

Las vacunas Hib no proporcionan protección cruzada a ningún otro serotipo de H. influenzae como Hia, Hic, Hid, Hie o Hif. [ 61 ]

Se ha desarrollado una vacuna oral contra H. influenzae no tipificable (NTHi) para pacientes con bronquitis crónica , pero no ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones de la EPOC . [ 62 ] Sin embargo, no existe una vacuna eficaz contra los otros tipos de H. influenzae encapsulado o NTHi.

Se están desarrollando vacunas dirigidas a los serotipos no encapsulados de H. influenzae . [ 63 ]

Para 2026, tras el descenso de las vacunaciones en Estados Unidos, se confirmó que el Hib estaba reapareciendo en el país. [ 64 ]

Véase también

Referencias

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