Superficies de respuesta fenotípica

Las superficies de respuesta fenotípica (PRS, por sus siglas en inglés) son una plataforma de medicina personalizada guiada por inteligencia artificial que se basa en principios de optimización combinatoria para cuantificar las interacciones y la eficacia de los fármacos, con el fin de desarrollar terapias combinadas optimizadas para tratar un amplio espectro de enfermedades.

Las superficies de respuesta fenotípica ajustan una superficie parabólica a un conjunto de dosis de fármacos y valores de biomarcadores basándose en la comprensión de que la relación entre los fármacos, sus interacciones y su efecto sobre el biomarcador medido pueden modelarse mediante superficies cuádricas . ^{[ 1 ]} La superficie resultante permite omitir tanto el cribado in vitro como el in silico de combinaciones de múltiples fármacos basándose en la respuesta fenotípica única de un paciente. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Esto proporciona un método para utilizar pequeños conjuntos de datos para crear terapias personalizadas críticas en el tiempo que son independientes de la enfermedad o el mecanismo del fármaco. ^{[ 1 ] [ 3 ]} La naturaleza adaptable de la plataforma le permite abordar una amplia gama de aplicaciones, desde el aislamiento de nuevas terapias combinadas hasta la predicción de ajustes diarios del régimen farmacológico para apoyar los tratamientos de pacientes hospitalizados. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La práctica médica moderna desde sus inicios a principios de los siglos XIX y XX ha sido vista como "una ciencia de la incertidumbre y un arte de la probabilidad", como reflexionó uno de sus fundadores, Sir William Osler . ^{[ 6 ]} La falta de un mecanismo concreto para la relación entre la dosis de los fármacos y su eficacia llevó en gran medida al uso de promedios poblacionales como métrica para determinar las dosis óptimas para los pacientes. ^{[ 7 ]} Este problema se agrava aún más con la introducción de terapias combinadas, ya que hay un crecimiento exponencial en el número de combinaciones y resultados posibles a medida que aumenta el número de fármacos. ^{[ 1 ]} Los tratamientos de terapia combinada proporcionan beneficios significativos sobre las alternativas de monoterapia, incluyendo mayor eficacia y menores efectos secundarios y tasas de mortalidad, lo que los convierte en candidatos ideales para la optimización. ^{[ 8 ]} En 2011, la metodología PRS fue desarrollada por un equipo liderado por el Dr. Ibrahim Al-Shyoukh y el Dr. Chih Ming Ho de la Universidad de California en Los Ángeles para proporcionar una plataforma que permitiera un número relativamente pequeño de pruebas de calibración para optimizar terapias combinadas de múltiples fármacos basadas en la medición de biomarcadores celulares . ^{[ 1 ]} Desde su creación, la plataforma PRS se ha aplicado a una amplia gama de áreas de enfermedades, incluidos trasplantes de órganos , oncología e infectología . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 9 ]} La plataforma PRS se ha convertido desde entonces en la base de una plataforma de optimización comercial comercializada por Kyan Therapeutics, con sede en Singapur , en asociación con Kite Pharma y la Universidad Nacional de Singapur para proporcionar terapias combinadas personalizadas para aplicaciones oncológicas. ^{[ 10 ]}

La plataforma PRS utiliza una red neuronal para ajustar conjuntos de datos a una función de regresión que da como resultado una superficie parabólica que proporciona una relación cuantitativa directa entre la dosis del fármaco y su eficacia. ^{[ 1 ]} La función que rige la plataforma PRS se presenta a continuación:

${\displaystyle E(C,t)=x_{0}+\sum _{i=1}^{M}x_{i}C_{i}+\sum _{i=1}^{M}y_{ii}C_{i}^{2}+\sum _{i=1}^{M-1}\sum _{j=i+1}^{M}z_{ij}C_{i}C_{j}}$^{[ 1 ]}

dónde:

• E es la eficacia combinada en función de la dosis del fármaco y el tiempo, expresada como un valor de biomarcador.
• C es la dosis del medicamento
• es hora
• x , y, z son coeficientes PRS que representan la interacción farmacológica.
• M es el número de medicamentos

La naturaleza parabólica de la relación permite que la prueba de calibración mínima requerida utilice la regresión PRS en el área de búsqueda de combinaciones N ^M , donde N es el número de regímenes de dosificación y M es el número de fármacos en la combinación. ^{[ 1 ]}

La naturaleza independiente del mecanismo de la plataforma PRS la hace utilizable para tratar un amplio espectro de enfermedades, incluyendo el tratamiento de cánceres, enfermedades infecciosas y trasplantes de órganos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 9 ]}