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Inhibidor de BET

Los inhibidores de BET son una clase de fármacos que se unen reversiblemente a los bromodominios de las proteínas de bromodominio y motivo extraterminal (BET) BRD2 , BRD3 , BRD4...

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Los inhibidores de BET son una clase de fármacos que se unen reversiblemente a los bromodominios de las proteínas de bromodominio y motivo extraterminal (BET) BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT , y previenen la interacción proteína-proteína entre las proteínas BET y las histonas acetiladas y los factores de transcripción. [1] [2]

Descubrimiento y desarrollo

Los inhibidores de BET de tienodiazepina fueron descubiertos en un análisis fenotípico de fármacos por científicos de Yoshitomi Pharmaceuticals (ahora Mitsubishi Tanabe Pharma ) a principios de la década de 1990, y se observó su potencial como agentes antiinflamatorios y anticancerígenos. [3] [4] OncoEthix (adquirida por Merck en 2014) obtuvo la licencia de OTX-015 de Mitsubishi y en 2012 inició el primer ensayo clínico de inhibidores de BET para oncología (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT01713582). Los inhibidores de BET también fueron descubiertos de forma independiente en análisis fenotípicos para inductores de moléculas pequeñas de la apolipoproteína AI por GSK y Resverlogix. [5] [6] En 2010 se publicó el uso de JQ1 , un precursor sintético de terc-butilo de OTX-015, que tenía actividad in vitro en el carcinoma de línea media NUT . [7] Desde entonces se han descrito varias moléculas capaces de dirigirse a los bromodominios BET. [8]

Se han descrito inhibidores de BET capaces de discriminar entre el primer y el segundo bromodominio de las proteínas BET (BD1 frente a BD2). Sin embargo, hasta el momento no se ha descrito ningún inhibidor de BET que pueda distinguir de forma fiable entre los miembros de la familia BET (BRD2 frente a BRD3 frente a BRD4 frente a BRDT). [9] Solo en el contexto de la investigación se ha logrado atacar proteínas BET individuales mutándolas para que sean más sensibles a un derivado de JQ1/I-BET 762. [10]

Mecanismo de acción

El interés en el uso de inhibidores de BET en el cáncer comenzó con la observación de que las translocaciones cromosómicas que involucran a los genes BET BRD3 y BRD4 impulsaban la patogénesis del cáncer raro carcinoma de línea media NUT . Investigaciones posteriores descubrieron la dependencia de algunas formas de leucemia mieloide aguda , [11] [12] mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda [13] en la proteína BET BRD4, y la sensibilidad de estos cánceres a los inhibidores de BET. En muchos casos, la expresión del factor de transcripción promotor de crecimiento Myc es bloqueada por inhibidores de BET. [14] [15] [16] BRD2 y BRD3 son funcionalmente redundantes y pueden ser más importantes como objetivos terapéuticos de lo que se aprecia en estudios que agotan cada proteína BET individualmente. [17] Estudios recientes también mostraron que los inhibidores de BET pueden ser fundamentales para superar la resistencia a otras terapias dirigidas cuando se usan en terapias combinadas. Los ejemplos incluyen el uso de inhibidores de BET en combinación con inhibidores de la γ-secretasa para la leucemia linfoblástica aguda de células T y el inhibidor de BRAF (vemurafenib) para melanomas resistentes al inhibidor de BRAF que portan la mutación BRAFV600E. [18] [19]

Inhibidores específicos de BET

Los inhibidores de BET han sido desarrollados por laboratorios de investigación financiados con fondos públicos, así como por compañías farmacéuticas, entre las que se incluyen GlaxoSmithKline , Oncoethix (comprada por Merck & Co. en 2014 [20] ), Oncoethix, [21] Constellation Pharmaceuticals, [22] Resverlogix Corp [23] y Zenith Epigenetics. [24] Los inhibidores de BET notables incluyen:

Dirigido a BD1 y BD2 (bromodominios)

  • I-BET 151 (GSK1210151A) [25]
  • I-BET 762 (GSK525762) [26]
  • OTX-015 [27]
  • TEN-010 [28]
  • IPC-203 [29]
  • IPC-0610 [30]

Focalización selectiva de BD1

Focalización selectiva de BD2

  • RVX-208 [33]
  • ABBV-744 [34]

Inhibidores duales de la quinasa-bromodominio

  • LY294002 (algunos PI3K y BRD2, BRD3 y BRD4) [35] [36]

Inhibidores bivalentes de BET

  • AZD5153 [37] [38] [39]
  • MT-1 [40]
  • MS645 [41]

Véase también

Referencias

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