fosfatidato fosfatasa

La enzima fosfatidato fosfatasa ( PAP , EC 3.1.3.4) es una enzima reguladora clave en el metabolismo de los lípidos, que cataliza la conversión de fosfatidato a diacilglicerol : ^{[ 1 ] [ 2 ]}

1,2-diacilglicerol 3-fosfato + H ₂ O${\displaystyle \rightleftharpoons }$a 1,2-diacil- sn -glicerol + fosfato

La conversión inversa está catalizada por la enzima diacilglicerol quinasa , que reemplaza el grupo hidroxilo del diacilglicerol con un fosfato del ATP , generando ADP en el proceso.

En la levadura, la dirección directa depende de Mg²⁺ ^, mientras que el proceso inverso depende de Ca²⁺ ^. [ ^{3 ] PAP1} , una fosfatasa de fosfatidato citosólica que se encuentra en el pulmón, también depende de Mg²⁺ ^, pero PAP2, una proteína integral con seis dominios transmembrana que se encuentra en la membrana plasmática, no lo hace. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La fosfatidato fosfatasa regula el metabolismo lipídico de varias maneras. En resumen, es un actor clave en el control del flujo general de triacilgliceroles a fosfolípidos y viceversa, ejerciendo también control a través de la generación y degradación de moléculas de señalización lipídica relacionadas con el fosfatidato. ^{[ 4 ]} Cuando la fosfatasa está activa, los diacilgliceroles formados por ella pueden formar cualquiera de varios productos, incluyendo fosfatidiletanolamina , fosfatidilcolina , fosfatidilserina y triacilglicerol . ^{[ 6 ]} Los fosfolípidos pueden formarse a partir de diacilglicerol a través de la reacción con alcoholes activados , y los triacilgliceroles pueden formarse a partir de diacilgliceroles a través de la reacción con moléculas de acil CoA graso. Cuando la fosfatidato fosfatasa está inactiva, la diacilglicerol quinasa cataliza la conversión inversa, permitiendo que el fosfatidato se acumule al reducir los niveles de diacilglicerol. El fosfatidato puede entonces convertirse en una forma activada, el CDP-diacilglicerol, mediante la liberación de un pirofosfato de una molécula de CTP, o en cardiolipina . Este es un precursor principal utilizado por el organismo en la síntesis de fosfolípidos. Además, debido a que tanto el fosfatidato como el diacilglicerol funcionan como segundos mensajeros , la fosfatidato fosfatasa puede ejercer un control extenso y complejo del metabolismo lipídico, mucho más allá de su efecto local sobre las concentraciones de fosfatidato y diacilglicerol y el efecto resultante sobre la dirección del flujo lipídico, como se describió anteriormente. ^{[ 7 ]}

La fosfatidato fosfatasa se regula positivamente por el CDP-diacilglicerol, el fosfatidilinositol (formado por la reacción del CDP-diacilglicerol con inositol ) y la cardiolipina . Se regula negativamente por la esfingosina y la dihidroesfingosina . Esto tiene sentido en el contexto de la discusión anterior. Es decir, una acumulación de productos formados a partir de fosfatidato regula positivamente la fosfatasa, la enzima que consume fosfatidato, actuando así como una señal de que el fosfatidato está en abundancia y provocando su consumo. Al mismo tiempo, una acumulación de productos formados a partir de DAG regula negativamente la enzima que forma diacilglicerol, actuando así como una señal de que este está en abundancia y su producción debe disminuir. ^{[ 7 ]}

La PAP pertenece a la familia de enzimas conocidas como hidrolasas , y más específicamente a las hidrolasas que actúan sobre enlaces monoéster fosfóricos . Esta enzima participa en cuatro vías metabólicas : metabolismo de glicerolípidos , glicerofosfolípidos , éter lípidos y esfingolípidos .

El nombre sistemático es diacilglicerol-3-fosfato fosfohidrolasa . ^{[ 8 ]} Otros nombres de uso común incluyen:

• fosfatasa del ácido fosfatídico (PAP),
• 3-sn-fosfatidato fosfohidrolasa,
• fosfatidil fosfatasa ácida,
• fosfohidrolasa del ácido fosfatídico,
• fosfatidato fosfohidrolasa y
• fosfohidrolasa de fosfato lipídico (LPP).

Existen varios genes diferentes que codifican las fosfatasas de fosfatidato. Se clasifican en dos tipos (tipo I y tipo II), según su localización celular y especificidad de sustrato. ^{[ 9 ]}

Tipo II

Las fosfatasas de fosfatidato de tipo II son enzimas transmembrana que se encuentran principalmente en la membrana plasmática. Pueden desfosforilar otros sustratos además del fosfatidato, por lo que también se conocen como fosfatasas de fosfato lipídico.Su función principal radica en la señalización lipídica y en la remodelación del grupo de cabeza de los fosfolípidos .

Un ejemplo de fosfatidato fosfatasa de tipo II es PgpB (PDBe: 5jwy). ^{[ 12 ] [ 13 ]} PgpB es una de las tres fosfatasas de membrana integrales en Escherichia coli que cataliza la desfosforilación del fosfatidilglicerol fosfato (PGP) a PG (fosfatidilglicerol). ^{[ 14 ]} Las otras dos son PgpA y PgpC. Si bien las tres catalizan la reacción de PGP a PG, sus secuencias de aminoácidos son diferentes y se predice que sus sitios activos se abren a diferentes lados de la membrana citoplasmática. El PG representa aproximadamente el 20% de la composición lipídica total de la membrana en la membrana interna de las bacterias. PgpB es inhibida competitivamente por la fosfatidiletanolamina (PE), un fosfolípido formado a partir de DAG. Este es, por lo tanto, un ejemplo de regulación por retroalimentación negativa . El sitio activo de la enzima contiene una tríada catalítica Asp -211, His -207 e His -163 que establece un sistema de transferencia de carga. Sin embargo, esta tríada catalítica es esencial para la desfosforilación del ácido lisofosfatídico , el ácido fosfatídico y la esfingosina-1-fosfato , pero no es esencial en su totalidad para el sustrato nativo de la enzima, el fosfatidilglicerol fosfato; His-207 por sí solo es suficiente para hidrolizar PGP. ^{[ 14 ]}

En la representación esquemática de PgpB que se muestra a continuación, se pueden observar sus seis hélices alfa transmembrana , que aquí se muestran horizontalmente. De las tres fosfatasas PGP analizadas anteriormente, PgpB es la única que posee múltiples hélices alfa transmembrana. ^{[ 14 ]}

Los genes humanos que codifican las fosfatasas de fosfatidato incluyen:

• PPAP2A (LPP1) – fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2A
• PPAP2B (LPP3) – fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2B
• PPAP2C (LPP2) – fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2C
• PPAPDC1A (PPC1A) – fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene el dominio 1A
• PPAPDC1B (PPC1B) – fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene el dominio 1B
• PPAPDC2 – fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene el dominio 2
• PPAPDC3 – fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2 que contiene 3 dominios
• LPPR2 – proteína relacionada con la fosfatasa de fosfato lipídico tipo 2
• LPIN1 – lipin 1 ^{[ 15 ] [ 16 ]}
• LPIN2 – lipina 2 ^{[ 16 ]}
• LPIN3 – lipina 3 ^{[ 16 ]}

La deficiencia de Lipin -1 en ratones produce lipodistrofia , resistencia a la insulina y neuropatía . En humanos, las variaciones en los niveles de expresión de Lipin -1 pueden provocar sensibilidad a la insulina , hipertensión y riesgo de síndrome metabólico . Las mutaciones graves en Lipin -2 dan lugar a un trastorno inflamatorio en humanos. ^{[ 10 ]}