Hispanopedia WikiLa cardiolipina (nombre IUPAC 1,3-bis( sn -3'-fosfatidil)-sn - glicerol , " sn " designa la numeración estereoespecífica ) es un componente importante de la membrana mitocondrial interna , donde constituye aproximadamente el 20% de la composición lipídica total. También se puede encontrar en las membranas de la mayoría de las bacterias . El nombre "cardiolipina" deriva del hecho de que se encontró por primera vez en corazones de animales. Fue aislada por primera vez del corazón de res a principios de la década de 1940 por Mary C. Pangborn . [ 1 ] En células de mamíferos, pero también en células vegetales, [ 2 ] [ 3 ] la cardiolipina (CL) se encuentra casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna, donde es esencial para la función óptima de numerosas enzimas que están involucradas en el metabolismo energético mitocondrial.
Estructura
La cardiolipina (CL) es un tipo de lípido difosfatidilglicerol . Dos fragmentos de ácido fosfatídico se unen a una cadena principal de glicerol en el centro para formar una estructura dimérica. Por lo tanto, tiene cuatro grupos alquilo y potencialmente posee dos cargas negativas. Dado que existen cuatro cadenas alquilo distintas en la cardiolipina, el potencial de complejidad de esta molécula es enorme. Sin embargo, en la mayoría de los tejidos animales, la cardiolipina contiene cadenas alquilo grasas de 18 carbonos con dos enlaces insaturados en cada una de ellas. [ 4 ] Se ha propuesto que la configuración de cadena acilo (18:2)4 es un requisito estructural importante para la alta afinidad de la CL por las proteínas de la membrana interna en las mitocondrias de mamíferos. [ 5 ] Sin embargo, estudios con preparaciones enzimáticas aisladas indican que su importancia puede variar según la proteína examinada. Experimentos in vitro han demostrado que la CL tiene alta afinidad por las regiones curvas de la membrana. [ 6 ]
Dado que la molécula contiene dos fosfatos, cada uno puede unirse a un protón. Aunque posee una estructura simétrica, la ionización de un fosfato se produce a niveles de acidez muy diferentes a los de la ionización de ambos: pK 1 = 3 y pK 2 > 7,5. Por lo tanto, en condiciones fisiológicas normales (con un pH cercano a 7), la molécula puede presentar únicamente una carga negativa. Los grupos hidroxilo (–OH y –O − ) del fosfato formarían un enlace de hidrógeno intramolecular estable con el grupo hidroxilo del glicerol central, dando lugar a una estructura de resonancia bicíclica. Esta estructura atrapa un protón, lo cual resulta muy útil para la fosforilación oxidativa .
Como el grupo de cabeza forma una estructura de bicicleta tan compacta, el área del grupo de cabeza es bastante pequeña en relación con la gran región de la cola que consta de 4 cadenas acilo. Basándose en esta estructura especial, el indicador mitocondrial fluorescente, nonil acridina naranja (NAO), se introdujo en 1982, [ 7 ] y posteriormente se descubrió que se dirige a las mitocondrias uniéndose a CL. El NAO tiene una cabeza muy grande y una cola pequeña que puede compensar la estructura de cabeza pequeña y cola grande de la cardiolipina, y organizarse de una manera altamente ordenada. [ 8 ] Se publicaron varios estudios que utilizaron NAO tanto como indicador mitocondrial cuantitativo como indicador del contenido de CL en las mitocondrias. Sin embargo, el NAO está influenciado por el potencial de membrana y/o la disposición espacial de CL, [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] por lo que no es apropiado usar NAO para estudios cuantitativos de CL o mitocondrias en mitocondrias intactas en respiración. Pero el NAO sigue representando un método simple para evaluar el contenido de CL.
Estructura bicíclica de la cardiolipina
Estructura de NAO
NAO y CL se organizaron de manera muy ordenada.
Métodos para cuantificar y detectar cardiolipina
La detección, cuantificación y localización de especies de CL es una herramienta valiosa para investigar la disfunción mitocondrial y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a varios trastornos humanos. La CL se mide mediante cromatografía líquida , generalmente combinada con espectrometría de masas , espectrometría de masas por imagen , lipidómica de escopeta , espectrometría de movilidad iónica , fluorometría y radiomarcaje . [ 12 ] Por lo tanto, la elección del método analítico depende de la pregunta experimental, el nivel de detalle y la sensibilidad requerida.
Metabolismo y catabolismo
Metabolismo
Vía eucariota
En eucariotas como levaduras, plantas y animales, se cree que los procesos de síntesis ocurren en las mitocondrias. El primer paso es la acilación del glicerol-3-fosfato por una glicerol-3-fosfato aciltransferasa . Luego, el acilglicerol-3-fosfato puede ser acilado una vez más para formar un ácido fosfatídico (PA). Con la ayuda de la enzima CDP-DAG sintasa (CDS) ( fosfatidato citidililtransferasa ), el PA se convierte en citidinadifosfato -diacilglicerol (CDP-DAG). El siguiente paso es la conversión de CDP-DAG a fosfatidilglicerol fosfato (PGP) por la enzima PGP sintasa, seguida de la desfosforilación por PTPMT1 [ 13 ] para formar PG. Finalmente, una molécula de CDP-DAG se une a PG para formar una molécula de cardiolipina, catalizada por la enzima cardiolipina sintasa (CLS) localizada en las mitocondrias. [ 2 ] [ 3 ] [ 14 ]
Vía procariota
En procariotas como las bacterias, la difosfatidilglicerol sintasa cataliza la transferencia del grupo fosfatidilo de un fosfatidilglicerol al grupo 3'-hidroxilo libre de otro, con la eliminación de una molécula de glicerol, mediante la acción de una enzima relacionada con la fosfolipasa D. En ciertas condiciones fisiológicas, la enzima puede funcionar a la inversa para eliminar la cardiolipina.
Catabolismo
El catabolismo de la cardiolipina puede ocurrir mediante la catálisis de la fosfolipasa A2 (PLA) para eliminar los grupos acilo grasos. La fosfolipasa D (PLD) en la mitocondria hidroliza la cardiolipina a ácido fosfatídico . [ 15 ]
Funciones
Regula las estructuras agregadas
Debido a la estructura única de la cardiolipina, un cambio en el pH y la presencia de cationes divalentes pueden inducir un cambio estructural. La cardiolipina presenta una gran variedad de formas de agregados. Se ha observado que, en presencia de Ca²⁺ u otros cationes divalentes, la cardiolipina puede experimentar una transición de fase lamelar a hexagonal (Lₐ-H₄II ) . Se cree que esto está estrechamente relacionado con la fusión de membranas . [ 16 ]
Facilita la estructura cuaternaria
La enzima citocromo c oxidasa , también conocida como Complejo IV, es un gran complejo proteico transmembrana presente en mitocondrias y bacterias. Es la última enzima de la cadena de transporte de electrones respiratoria , ubicada en la membrana mitocondrial interna o bacteriana. Recibe un electrón de cada una de las cuatro moléculas de citocromo c y los transfiere a una molécula de oxígeno, convirtiendo el oxígeno molecular en dos moléculas de agua. Se ha demostrado que el Complejo IV requiere dos moléculas de cardiolipina asociadas para mantener su función enzimática completa. El citocromo bc1 (Complejo III) también necesita cardiolipina para mantener su estructura cuaternaria y su función. [ 17 ] El Complejo V de la maquinaria de fosforilación oxidativa también muestra una alta afinidad de unión a la cardiolipina, uniendo cuatro moléculas de cardiolipina por molécula del Complejo V. [ 18 ]
Desencadena la apoptosis
La distribución de cardiolipina a la membrana mitocondrial externa conduciría a la apoptosis de las células, como lo demuestra la liberación de citocromo c (cit c), la activación de Caspasa-8, la inducción de MOMP y la activación del inflamasoma NLRP3 . [ 19 ] Durante la apoptosis , el cit c se libera de los espacios intermembrana de las mitocondrias al citosol . El cit c puede entonces unirse al receptor de IP3 en el retículo endoplasmático , estimulando la liberación de calcio, que luego reacciona para causar la liberación de cit c. Cuando la concentración de calcio alcanza un nivel tóxico, esto causa la muerte celular. Se cree que el citocromo c juega un papel en la apoptosis a través de la liberación de factores apoptóticos de las mitocondrias . [ 20 ] Una oxigenasa específica de cardiolipina produce hidroperóxidos de CL que pueden resultar en el cambio conformacional del lípido. La cardiolipina oxidada se transfiere de la membrana interna a la membrana externa y luego ayuda a formar un poro permeable que libera el citocromo c.
Sirve como trampa de protones para la fosforilación oxidativa.
Durante el proceso de fosforilación oxidativa catalizado por el Complejo IV , se transfieren grandes cantidades de protones de un lado de la membrana al otro, lo que provoca un cambio significativo de pH. Se sugiere que la cardiolipina (CL) actúa como una trampa de protones dentro de las membranas mitocondriales, localizando así de forma precisa el reservorio de protones y minimizando las variaciones de pH en el espacio intermembrana mitocondrial.
Esta función se debe a la estructura única de CL. Como se mencionó anteriormente, CL puede atrapar un protón dentro de su estructura bicíclica mientras posee una carga negativa. Por lo tanto, esta estructura bicíclica puede funcionar como un depósito de electrones para liberar o absorber protones y así mantener el pH cerca de las membranas. [ 8 ]
Otras funciones
- Translocación del colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna.
- Activa la escisión de la cadena lateral del colesterol mitocondrial.
- Importación de proteínas a la matriz mitocondrial
- Función anticoagulante
- Modula la α-sinucleína [ 21 ] - se cree que el mal funcionamiento de este proceso es una causa de la enfermedad de Parkinson.
Importancia clínica
Cada vez hay más evidencia que vincula el metabolismo y el contenido anómalos de CL con enfermedades humanas. Entre las afecciones humanas se incluyen trastornos neurológicos, cáncer y trastornos cardiovasculares y metabólicos ( la lista completa se puede consultar en [ 12 ] ). Dado que el número de enfermedades humanas con anomalías en el perfil de CL ha crecido exponencialmente, el uso de diagnósticos cualitativos y cuantitativos se ha convertido en una necesidad.
Enfermedades metabólicas
síndrome de Barth
El síndrome de Barth es un trastorno genético raro que se reconoció en la década de 1970 como causante de muerte infantil. Presenta una mutación en el gen que codifica la tafazzina , una enzima involucrada en la biosíntesis de cardiolipina. La tafazzina es una enzima indispensable para la síntesis de cardiolipina en eucariotas, involucrada en la remodelación de las cadenas acilo de CL mediante la transferencia de ácido linoleico de PC a monolisocardiolipina . [ 22 ] La mutación de la tafazzina causaría una remodelación insuficiente de la cardiolipina. Sin embargo, parece que las células compensan y la producción de ATP es similar o superior a la de las células normales. [ 23 ] Las mujeres heterocigotas para el rasgo no se ven afectadas. Quienes padecen esta afección tienen mitocondrias anormales. La cardiomiopatía y la debilidad general son comunes en estos pacientes.
Aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA)
En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a la deficiencia de ACSF3 , existe una composición alterada de los lípidos complejos como resultado de una síntesis mitocondrial de ácidos grasos deficiente (mtFAS), por lo que, por ejemplo, el contenido de cardiolipinas está fuertemente aumentado. [ 24 ] [ 25 ]
enfermedad de Tangier
La enfermedad de Tangier también está relacionada con anomalías de CL. La enfermedad de Tangier se caracteriza por niveles plasmáticos muy bajos de colesterol HDL , acumulación de ésteres de colesterol en los tejidos y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular . [ 26 ] A diferencia del síndrome de Barth, la enfermedad de Tangier se debe principalmente a una producción anormalmente aumentada de CL. Los estudios muestran que hay un aumento de tres a cinco veces en el nivel de CL en la enfermedad de Tangier. [ 27 ] Porque los niveles elevados de CL aumentarían la oxidación del colesterol y luego la formación de oxiesteroles aumentaría consecuentemente el eflujo de colesterol. Este proceso podría funcionar como un mecanismo de escape para eliminar el exceso de colesterol de la célula.
Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer
Se cree que el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica son factores que contribuyen a la pérdida neuronal y la disfunción mitocondrial en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson , y pueden desempeñar un papel temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . [ 28 ] [ 29 ] Se informa que el contenido de CL en el cerebro disminuye con el envejecimiento, [ 30 ] y un estudio reciente en el cerebro de ratas muestra que resulta de la peroxidación lipídica en mitocondrias expuestas al estrés de radicales libres. Otro estudio muestra que la vía de biosíntesis de CL puede verse afectada selectivamente, causando una reducción del 20% y un cambio en la composición del contenido de CL. [ 31 ] También se asocia con una reducción del 15% en la actividad del complejo I/III vinculado de la cadena de transporte de electrones , que se cree que es un factor crítico en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [ 32 ]
Enfermedad del hígado graso no alcohólico e insuficiencia cardíaca
Recientemente, se ha informado que en la enfermedad del hígado graso no alcohólico [ 33 ] y la insuficiencia cardíaca [ 34 ] también se observan niveles reducidos de CL y cambios en la composición de la cadena acilo en la disfunción mitocondrial. Sin embargo, el papel de CL en el envejecimiento y la isquemia/reperfusión sigue siendo controvertido.
Diabetes
Las enfermedades cardíacas son el doble de frecuentes en personas con diabetes. En los diabéticos, las complicaciones cardiovasculares se presentan a una edad más temprana y a menudo provocan la muerte prematura, lo que convierte a las enfermedades cardíacas en la principal causa de muerte en este grupo de población. Se ha observado una deficiencia de cardiolipina en el corazón en las primeras etapas de la diabetes, posiblemente debido a una enzima digestiva de lípidos que se vuelve más activa en el músculo cardíaco diabético. [ 35 ]
Sífilis
La cardiolipina del corazón de vaca se utiliza como antígeno en la prueba de Wassermann para la sífilis . Los anticuerpos anticardiolipina también pueden estar elevados en muchas otras afecciones, como el lupus eritematoso sistémico, la malaria y la tuberculosis, por lo que esta prueba no es específica.
VIH-1
El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) ha infectado a más de 60 millones de personas en todo el mundo. La glicoproteína de la envoltura del VIH-1 contiene al menos cuatro sitios para anticuerpos neutralizantes. Entre estos sitios, la región proximal a la membrana (MPR) es particularmente atractiva como diana de anticuerpos porque facilita la entrada del virus en las células T y está altamente conservada entre las cepas virales. [ 36 ] Sin embargo, se ha descubierto que dos anticuerpos dirigidos contra 2F5 y 4E10 en la MPR reaccionan con autoantígenos, incluida la cardiolipina. Por lo tanto, es difícil que dichos anticuerpos se generen mediante vacunación. [ 37 ]
Cáncer
Otto Heinrich Warburg propuso por primera vez que el cáncer se originaba a partir de una lesión irreversible en la respiración mitocondrial, pero la base estructural de esta lesión ha permanecido desconocida. Dado que la cardiolipina es un fosfolípido importante que se encuentra casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna y es esencial para el mantenimiento de la función mitocondrial, se sugiere que las anomalías en la cardiolipina pueden afectar la función mitocondrial y la bioenergética. Un estudio [ 38 ] publicado en 2008 sobre tumores cerebrales de ratones que respalda la teoría del cáncer de Warburg muestra anomalías importantes en el contenido o la composición de la cardiolipina en todos los tumores.
síndrome antifosfolípido
Los pacientes con anticuerpos anticardiolipina ( síndrome antifosfolípido ) pueden presentar eventos trombóticos recurrentes incluso en la adolescencia temprana. Estos eventos pueden ocurrir en vasos donde la trombosis es relativamente poco común, como las venas hepáticas o renales. Estos anticuerpos suelen detectarse en mujeres jóvenes con abortos espontáneos recurrentes. En la enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos anticardiolipina, existe una dependencia de la apolipoproteína H para su reconocimiento. [ 39 ]
Enfermedades anticardiolipinas adicionales
síndrome de fatiga crónica
El síndrome de fatiga crónica es una enfermedad debilitante de causa desconocida que suele presentarse tras una infección viral aguda. Según un estudio, el 95 % de los pacientes con SFC presentan anticuerpos anticardiolipina. [ 40 ]
Véase también
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Enlaces externos
- Cardiolipina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Cardiolipina (difosfatidilglicerol)
- Fosfolípidos
- Biología de membranas
