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Arrastre de luz

En cronobiología , el fotoentrainment se refiere al proceso por el cual el reloj biológico de un organismo, o ritmo circadiano , se sincroniza con los ciclos diarios de luz y os...

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En cronobiología , el fotoentrainment se refiere al proceso por el cual el reloj biológico de un organismo, o ritmo circadiano , se sincroniza con los ciclos diarios de luz y oscuridad del ambiente. Los mecanismos de fotoentrainment difieren de un organismo a otro. [ 1 ] El fotoentrainment desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la sincronización adecuada de los procesos fisiológicos y en la coordinación del comportamiento dentro del entorno natural. [ 2 ] [ 3 ] El estudio de los diferentes mecanismos de fotoentrainment de los organismos arroja luz sobre cómo estos pueden adaptarse a los cambios antropogénicos en el medio ambiente. [ 4 ] [ 5 ]

Fondo

Los ritmos fisiológicos de 24 horas, conocidos ahora como ritmos circadianos, fueron documentados por primera vez en 1729 por Jean Jacques d'Ortous de Mairan , un astrónomo francés que observó que las plantas de mimosa ( Mimosa pudica ) se orientaban hacia la posición del sol a pesar de estar en una habitación oscura. [ 6 ] Esa observación dio origen al campo de la cronobiología, que busca comprender los mecanismos que subyacen a los ritmos diarios expresados ​​endógenamente en organismos, desde cianobacterias hasta mamíferos , lo que incluye la comprensión y el modelado del proceso de sincronización con la luz.

Dos destacados cronobiólogos del siglo XX, Jürgen Aschoff y Colin Pittendrigh , trabajaron durante la década de 1960 para modelar el proceso de sincronización con la luz, y a pesar de examinar el mismo tema, llegaron a conclusiones diferentes. Aschoff propuso un modelo paramétrico de sincronización, que asumía que los organismos se sincronizaban gradualmente con las señales temporales ambientales (a menudo denominadas zeitgebers , o " dadores de tiempo " en alemán), cambiando su período circadiano interno para que fuera mayor o menor de 24 horas hasta que se alineara con el tiempo del zeitgeber. [ 7 ] Por el contrario, Pittendrigh propuso un modelo no paramétrico de sincronización, que asumía que los organismos ajustaban sus relojes internos instantáneamente al enfrentarse a una señal luminosa, o zeitgeber, que estaba desincronizada con el momento en que su tiempo circadiano interno esperaba ver la luz. [ 7 ]

Curva de respuesta de fase y cambios de fase bajo diferentes condiciones de prueba. La condición A muestra que un pulso de luz durante el día subjetivo no produce un cambio de fase. Las condiciones B y C muestran que un pulso de luz al comienzo de la noche subjetiva produce un retraso de fase. La condición D muestra que un pulso de luz al final de la noche subjetiva produce un adelanto de fase. [ 8 ]

Pittendrigh desarrolló su modelo basándose en la curva de respuesta de fase , que visualiza el efecto de pulsos cortos de luz en organismos que se encontraban en libre funcionamiento (no sincronizados con un sincronizador). Pittendrigh determinó que la respuesta de un organismo a la luz dependía del momento en que se presentaba la señal. Se determinó que la exposición a la luz al comienzo de la noche subjetiva del organismo (la porción inicial del período oscuro "normal" de un organismo) producía un retraso en el inicio de la actividad al día siguiente (retraso de fase). Además, la exposición a la luz al final de la noche subjetiva resultaba en una actividad adelantada al día siguiente (adelanto de fase). [ 8 ] Los cambios de fase experimentados por el organismo podían representarse mediante una curva de respuesta de fase que constaba de porciones que incluían la zona de avance, la zona de retraso y la zona muerta. Este modelo fue ampliamente aceptado por encima del modelo paramétrico de Aschoff, pero aún no está claro qué modelo explica con mayor eficacia el proceso de fotosincronización. [ 7 ]

Se descubrió que la intensidad de la luz en condiciones de luz constante también modula la respuesta de un organismo. Se observó que la exposición a luz de mayor intensidad prolongaba o acortaba el período de un organismo según la especie, fenómeno conocido como la regla de Aschoff . [ 8 ]

Mecanismo

El mecanismo molecular del fotoentraining en organismos multicelulares como hongos y animales se ha vinculado al bucle de retroalimentación transcripción-traducción (TTFL) , donde los productos proteicos traducidos influyen en la transcripción génica. [ 9 ] El TTFL está compuesto por un brazo positivo y uno negativo, donde las proteínas del brazo positivo promueven la transcripción de los genes del brazo negativo, mientras que las proteínas del brazo negativo inhiben la actividad del brazo positivo. Se ha descubierto que el TTFL es autónomo y tiene un período de aproximadamente 24 horas. [ 9 ] Los componentes de los brazos positivo y negativo difieren según el organismo, pero en los mamíferos los componentes del brazo positivo incluyen CLOCK y BMAL1, mientras que los componentes del brazo negativo incluyen PER1 , PER2 , CRY1 y CRY2 . [ 9 ] En el caso de muchos mamíferos, las señales luminosas detectadas por los fotorreceptores en el ojo envían señales al reloj maestro de los mamíferos ubicado en el núcleo supraquiasmático (NSQ), que luego afecta la sincronización de los diversos brazos positivo y negativo. [ 10 ] Esto da como resultado cambios en la expresión de las diversas proteínas del reloj, lo que permite al organismo experimentar el fotoensincronización. [ 9 ]

En los organismos unicelulares, se cree que los ritmos circadianos se generan sin la intervención de un TTFL, sino mediante un complejo de tres proteínas denominado complejo KaiABC . Se sabe que el mecanismo de sincronización en este sistema está controlado por diversas proteínas. [ 11 ]

Arrastre de luz en diferentes organismos

La sincronización con los ciclos ambientales es una característica ventajosa, presente en casi todos los organismos. Muchas relaciones ecológicas, como las interacciones depredador-presa, el comportamiento de los polinizadores y la sincronización de las migraciones, requieren la sincronización del reloj biológico del organismo con el ritmo circadiano del planeta. [ 12 ] Los individuos que no están sincronizados con el ciclo día-noche pueden perder oportunidades de alimentación, apareamiento, etc., lo que puede afectar sus posibilidades de supervivencia. Los modelos conocidos del reloj circadiano y del mecanismo de sincronización varían en diferentes organismos, dominios y reinos, y la importancia conductual de la sincronización también varía.

Sincronización fotoquímica en mamíferos

Los mamíferos, para sobrevivir, deben despertarse a horas específicas para asegurar su alimento y evitar convertirse en presas. En los mamíferos, el ciclo externo de luz y oscuridad sincroniza un reloj maestro, que luego sincroniza varios osciladores circadianos en todo el cuerpo, conocidos como relojes periféricos. [ 8 ] El fotopigmento melanopsina está presente en ciertas células ganglionares de la retina llamadas células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC) , que envían señales al núcleo supraquiasmático (NSQ) , el reloj maestro de los mamíferos que controla los ritmos circadianos en todo el cuerpo. [ 10 ] Además de la melanopsina, estudios realizados con ratones knockout de melanopsina han determinado que los bastones y los conos también pueden desempeñar un papel en las respuestas fóticas del NSQ. [ 10 ] La enucleación (extirpación del ojo) en mamíferos resultó en ritmos libres, lo que indica que el ojo es necesario para la sincronización con la luz. [ 13 ]

Arrastre de luz en cianobacterias

Las cianobacterias fotoautótrofas dependen de la luz solar para obtener energía, por lo que no anticipar la llegada de la noche pondría en peligro su supervivencia y reproducción. Necesitan suficientes reservas de glucógeno para sobrevivir durante la noche. [ 14 ] El arrastre de luz también permite a las cianobacterias responder adecuadamente a la luz para preparar su aparato fotosintético para el amanecer, cuando predomina la luz azul. La sincronización adecuada con la luz también facilita la separación temporal entre la fijación de nitrógeno sensible al oxígeno y la fotosíntesis generadora de oxígeno, para evitar que esta última inhiba a la primera. [ 15 ]

Las cianobacterias pueden sincronizarse con pulsos de luz a nivel de célula individual, pero no todas las cepas de cianobacterias se sincronizan con la luz. Mientras que algunas cianobacterias muestran fotosíntesis rítmica en condiciones de luz constante, otras exhiben actividad fotosintética constitutiva en condiciones de luz constante, medida por los niveles de evolución fotosintética de oxígeno. [ 16 ]

Arrastre de luz en hongos

Los hongos, al igual que los mamíferos, utilizan un reloj impulsado por TTFL, y por lo tanto su sincronización implica ajustes en las concentraciones de ciertas proteínas del reloj en función de estímulos ambientales. Más específicamente, la luz azul induce la transcripción del gen de frecuencia frq a través del fotorreceptor WC-1 y su socio WC-2 , y el producto proteico FRQ regula posteriormente la actividad de WC-1 y WC-2 mediante fosforilación . [ 17 ] [ 18 ] La radiación ultravioleta y otras longitudes de onda de luz pueden causar daño al ADN y mutaciones en los hongos. Dado que la replicación del ADN requiere el desenrollamiento de los cromosomas y expone la molécula de ADN al daño UV, los hongos necesitan programar la replicación del ADN durante el momento del día con la menor radiación UV. [ 19 ]

Implicaciones clínicas

La fototerapia tiene numerosas implicaciones clínicas. Puede utilizarse para tratar diversas afecciones, como el desfase horario , el trastorno afectivo estacional (TAE), los trastornos del sueño , la demencia , el trastorno bipolar , etc.

Descompensación horaria

El desfase horario se produce cuando el ritmo circadiano de una persona se desincroniza con el entorno, y suele ser causado por viajes a través de diferentes zonas horarias. Las personas con desfase horario experimentan síntomas como fatiga, insomnio, dolores de cabeza, etc. Se ha planteado la hipótesis de que la fototerapia puede ayudar a mitigar estos síntomas. Un estudio ha demostrado que la fototerapia, dependiendo de la dirección del viaje, puede ser beneficiosa; [ 20 ] los viajeros que se dirigían al este recibieron fototerapia de adelanto de fase antes de su vuelo, y los que se dirigían al oeste recibieron fototerapia de retraso de fase antes de su vuelo. [ 21 ]

Trastorno afectivo estacional

Se cree que la alteración de la actividad dopaminérgica de un individuo debido a la falta de luz durante los meses de invierno es una causa del trastorno afectivo estacional (TAE). Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la fototerapia podría ayudar a aumentar la actividad dopaminérgica retiniana al proporcionar luz que ya no está disponible en el ambiente. [ 22 ] La práctica de la fototerapia comenzó en 1984. Tradicionalmente, quienes reciben fototerapia para el TAE reciben un tratamiento matutino de 5000 lux por hora. El efecto de este tratamiento es adelantar el ritmo circadiano. Esto se hace para contrarrestar el retraso de fase durante el invierno. [ 21 ]

Trastornos del sueño

La fototerapia también puede utilizarse para tratar los trastornos del sueño del ritmo circadiano. Estos trastornos se deben a discrepancias entre el ritmo circadiano de una persona y el ciclo de luz/oscuridad del entorno. Las personas con un trastorno del sueño experimentan insomnio o hipersomnia . Existen varios trastornos del sueño que la fototerapia trata eficazmente, como el síndrome de fase de sueño retrasada (SSR) y el síndrome de fase de sueño avanzada (SFA) . El SSR se produce cuando una persona se acuesta tarde y no puede despertarse temprano, lo que provoca una falta de sincronización con un horario de trabajo típico. Existen varios métodos para ayudar a resolver el SSR, como la exposición a la luz blanca por la mañana y la restricción de la luz después de las 16:00  , las máscaras de luz y la exposición a la luz azul por la mañana. [ 23 ] El SFA se caracteriza tanto por acostarse como por despertarse temprano y suele observarse en adultos mayores. La fototerapia por la noche (administrada antes de que la temperatura corporal alcance su punto más bajo) puede ayudar a inducir el retraso de fase en estos pacientes. [ 21 ]

Demencia

La demencia es un deterioro de la función mental que provoca alteraciones en la memoria, el pensamiento, la toma de decisiones, etc. La demencia se asocia con alteraciones en el ciclo sueño-vigilia. Por lo tanto, la fototerapia podría ayudar a mejorar este ciclo. [ 24 ] De ser cierto, esto resultaría en un mejor sueño y una mejoría en el funcionamiento cognitivo. Se han realizado estudios sobre la fototerapia como tratamiento para la demencia; sin embargo, los resultados han sido contradictorios. Un estudio halló que la fototerapia matutina ayudó a los pacientes con demencia a dormir mejor, pero su funcionamiento cognitivo no mejoró. En otros ensayos, ni el sueño ni el comportamiento parecieron mejorar. Por consiguiente, se necesita más investigación para esclarecer el potencial de la fototerapia como una técnica de tratamiento eficaz para la demencia. [ 21 ]

Trastorno bipolar

El trastorno bipolar es un trastorno mental caracterizado por cambios repentinos en el comportamiento, las emociones, la energía, etc., y estos cambios se denominan episodios bipolares. Las personas con trastorno bipolar pueden experimentar tanto episodios maníacos como depresivos . El trastorno bipolar es difícil de tratar, por lo que la fototerapia se consideró una posible solución. Un estudio relevante fue un metaanálisis de ensayos de fototerapia para el trastorno bipolar. Los resultados generales fueron alentadores, aunque no concluyentes. Los hallazgos indican que la fototerapia puede limitar los síntomas y mejorar la respuesta clínica. [ 25 ] Además, otro metaanálisis encontró que la fototerapia ayudó a los pacientes con sus síntomas y no causó efectos negativos. Sin embargo, la fototerapia no influyó en las tasas de remisión del trastorno bipolar. [ 26 ]

Referencias

  1. ↑ Goto, Shin G. (enero de 2013). "Funciones de los genes del reloj circadiano en el fotoperiodismo de los insectos: Genes del reloj circadiano y fotoperiodismo" . Entomological Science . 16 (1): 1– 16. doi : 10.1111/ens.12000 . S2CID 82489361 . 
  2. ↑ Maywood, Elizabeth S.; O'Neill, John; Wong, Gabriel KY; Reddy, Akhilesh B.; Hastings, Michael H. (2006), "Ritmo circadiano en la salud y la enfermedad", Integración hipotalámica del metabolismo energético, Actas de la 24.ª Escuela Internacional de Verano de Investigación Cerebral, celebrada en la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos , Progress in Brain Research, vol. 153, Elsevier, pp. 253–269 , doi : 10.1016/s0079-6123(06)53015-8 , ISBN   978-0-444-52261-0, PMID 16876580 , consultado el 27/04/2023 
  3. ↑ Foster, Russell G.; Roenneberg, Till (septiembre de 2008). "Respuestas humanas a los ciclos geofísicos diarios, anuales y lunares" . Current Biology . 18 (17): R784– R794. Bibcode : 2008CBio...18.R784F . doi : 10.1016/j.cub.2008.07.003 . PMID 18786384. S2CID 15429616 .  
  4. ↑ Hut, RA; Beersma, DGM (27 de julio de 2011). "Evolución de los mecanismos de cronometraje: aparición temprana y adaptación al fotoperiodo" . Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 366 (1574): 2141–2154 . doi : 10.1098/rstb.2010.0409 . ISSN 0962-8436 . PMC 3130368. PMID 21690131 .   
  5. ↑ Kronfeld-Schor, Noga; Dayan, Tamar (noviembre de 2003). "La partición del tiempo como recurso ecológico" . Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics . 34 (1): 153– 181. doi : 10.1146/annurev.ecolsys.34.011802.132435 . ISSN 1543-592X . 
  6. ↑ Huang, Rong-Chi (2018). "Los descubrimientos de los mecanismos moleculares del ritmo circadiano: el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2017" . Biomedical Journal . 41 (1): 5– 8. doi : 10.1016/j.bj.2018.02.003 . ISSN 2320-2890 . PMC 6138759. PMID 29673553 .   
  7. 1 2 3 Daan, Serge (junio de 2000). "Colin Pittendrigh, Jürgen Aschoff y el arrastre natural de los sistemas circadianos" . Journal of Biological Rhythms . 15 (3): 195– 207. doi : 10.1177/074873040001500301 . ISSN 0748-7304 . PMID 10885874. S2CID 12727467 .   
  8. 1 2 3 4 Foster, Russell G.; Hughes, Steven; Peirson, Stuart N. (2020-07-21). "Fotosincronización circadiana en ratones y humanos" . Biology . 9 ( 7): 180. doi : 10.3390/biology9070180 . ISSN 2079-7737 . PMC 7408241. PMID 32708259 .   
  9. 1 2 3 4 Hurley, Jennifer M.; Loros, Jennifer J.; Dunlap, Jay C. (2016-08-03). "Osciladores circadianos: alrededor del bucle de retroalimentación transcripción-traducción y hacia la salida" . Trends in Biochemical Sciences . 41 (10): 834– 846. doi : 10.1016/j.tibs.2016.07.009 . PMC 5045794. PMID 27498225 .  
  10. 1 2 3 Rollag, Mark D.; Berson, David M.; Provencio, Ignacio (junio de 2003). "Melanopsina, fotorreceptores de células ganglionares y fotosincronización en mamíferos" . Journal of Biological Rhythms . 18 (3): 227– 234. doi : 10.1177/0748730403018003005 . ISSN 0748-7304 . PMID 12828280. S2CID 9034442 .   
  11. ↑ Swan, Jeffrey A.; Golden, Susan S.; LiWang, Andy; Partch, Carrie L. (abril de 2018). " Estructura, función y mecanismo del reloj circadiano central en cianobacterias" . Journal of Biological Chemistry . 293 (14): 5026– 5034. doi : 10.1074/jbc.TM117.001433 . PMC 5892564. PMID 29440392 .  
  12. ↑ Vaze, Koustubh M.; Sharma, Vijay Kumar (mayo de 2013). "Sobre la importancia adaptativa de los relojes circadianos para sus propietarios". Chronobiology International . 30 (4): 413– 433. doi : 10.3109/07420528.2012.754457 . ISSN 1525-6073 . PMID 23452153. S2CID 15056980 .   
  13. ↑ Peirson, Stuart N.; Thompson, Stewart; Hankins, Mark W.; Foster, Russell G. (2005), "Sincronización fotodinámica en mamíferos: resultados, métodos y enfoques", Ritmos circadianos , Métodos en enzimología, vol. 393, Elsevier, pp. 697–726 , doi : 10.1016/s0076-6879(05)93037-1 , ISBN   978-0-12-182798-4, PMID 15817320 , consultado el 11 de abril de 2023 
  14. ↑ Lambert, Guillaume; Chew, Justin; Rust, Michael J. (agosto de 2016). "Costos de la desalineación del entorno del reloj en células individuales de cianobacterias" . Biophysical Journal . 111 (4): 883– 891. Bibcode : 2016BpJ...111..883L . doi : 10.1016/j.bpj.2016.07.008 . PMC 5002072. PMID 27558731 .  
  15. ^ Berman-Frank, Ilana; Lundgren, Pernilla; Chen, Yi-Bu; Küpper, Hendrik; Kolber, Zbigniew; Bergman, Birgitta; Falkowski, Paul (16 de noviembre de 2001). "Segregación de fijación de nitrógeno y fotosíntesis oxigénica en la cianobacteria marina Trichodesmium" . Ciencia . 294 (5546): 1534– 1537. Bibcode : 2001Sci...294.1534B . doi : 10.1126/ciencia.1064082 . ISSN 0036-8075 . PMID 11711677 . S2CID 16871750 .   
  16. ↑ Jabbur, Maria Luísa; Johnson, Carl Hirschie (11 de febrero de 2022). "Espectros de la evolución del reloj: pasado, presente y futuro" . Frontiers in Physiology . 12 815847. doi : 10.3389/fphys.2021.815847 . ISSN 1664-042X . PMC 8874327. PMID 35222066 .   
  17. ↑ Schafmeier, Tobias; Haase, Andrea; Káldi, Krisztina; Scholz, Johanna; Fuchs, Marc; Brunner, Michael (2005-07-29). "Retroalimentación transcripcional del gen del reloj circadiano de Neurospora mediante la inactivación dependiente de la fosforilación de su factor de transcripción" . Cell . 122 (2): 235– 246. doi : 10.1016/j.cell.2005.05.032 . ISSN 0092-8674 . PMID 16051148. S2CID 16155119 .   
  18. ↑ Froehlich, Allan C.; Liu, Yi; Loros, Jennifer J.; Dunlap, Jay C. (2002-08-02). "White Collar-1, un fotorreceptor circadiano de luz azul, se une al promotor de frecuencia" . Science . 297 (5582): 815– 819. Bibcode : 2002Sci...297..815F . doi : 10.1126/science.1073681 . ISSN 0036-8075 . PMID 12098706. S2CID 1612170 .   
  19. ↑ Pittendrigh, CS (octubre de 1993). "Organización temporal: reflexiones de un observador del reloj darwiniano" . Annual Review of Physiology . 55 (1): 17– 54. doi : 10.1146/annurev.ph.55.030193.000313 . ISSN 0066-4278 . PMID 8466172 .  
  20. ↑ Burgess, Helen J.; Crowley, Stephanie J.; Gazda, Clifford J.; Fogg, Louis F.; Eastman, Charmane I. (2005-10-21). " Ajuste previo al vuelo para viajes hacia el este: 3 días de adelanto del sueño con y sin luz brillante matutina" . Journal of Biological Rhythms . 18 (4): 318– 328. doi : 10.1177/0748730403253585 . PMC 1262683. PMID 12932084 .  
  21. 1 2 3 4 Shirani, Afshin; St. Louis, Erik (2009-04-15). "Fundamentos y usos esclarecedores de la terapia de luz" . Journal of Clinical Sleep Medicine . 5 (2): 155– 163. doi : 10.5664/jcsm.27445 . PMC 2670336. PMID 19968050 .  
  22. ↑ Witkovsky, Paul; Veisenberger, Eleonora; Haycock, John W.; Akopian, Abram; Garcia-Espana, Antonio; Meller, Emanuel (2004-04-28). "Fosforilación dependiente de la actividad de la tirosina hidroxilasa en neuronas dopaminérgicas de la retina de la rata" . The Journal of Neuroscience . 24 (17): 4242– 4249. doi : 10.1523 /JNEUROSCI.5436-03.2004 . ISSN 1529-2401 . PMC 6729289. PMID 15115820 .   
  23. ↑ Rosenthal, NE; Joseph-Vanderpool, JR; Levendosky, AA; Johnston, SH; Allen, R.; Kelly, KA; Souetre, E.; Schultz, PM; Starz, KE (agosto de 1990). "Efectos de cambio de fase de la luz brillante de la mañana como tratamiento para el síndrome de fase de sueño retrasada". Sleep . 13 (4): 354– 361. ISSN 0161-8105 . PMID 2267478 .  
  24. ↑ Van Someren, EJ; Kessler, A.; Mirmiran, M.; Swaab, DF (1997-05-01). "La luz brillante indirecta mejora las alteraciones del ritmo circadiano de actividad-descanso en pacientes con demencia". Biological Psychiatry . 41 (9): 955– 963. doi : 10.1016/S0006-3223(97)89928-3 . hdl : 20.500.11755/14093ed3-f5a7-45c4-8207-f7a83ae0aefd . ISSN 0006-3223 . PMID 9110101 . S2CID 14167027 .   
  25. ↑ Lam, Raymond W.; Teng, Minnie Y.; Jung, Young-Eun; Evans, Vanessa C.; Gottlieb, John F.; Chakrabarty, Trisha; Michalak, Erin E.; Murphy, Jill K.; Yatham, Lakshmi N.; Sit, Dorothy K. (mayo de 2020). "Terapia de luz para pacientes con depresión bipolar: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios" . Revista Canadiense de Psiquiatría. Revue Canadienne de Psychiatrie . 65 (5): 290– 300. doi : 10.1177/0706743719892471 . ISSN 1497-0015 . PMC 7265610. PMID 31826657 .   
  26. ↑ Hirakawa, Hirofumi; Terao, Takeshi; Muronaga, Masaaki; Ishii, Nobuyoshi (2020-10-09). "Terapia de luz brillante complementaria para el tratamiento de la depresión bipolar: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios" . Brain and Behavior . 10 (12): e01876. doi : 10.1002/brb3.1876 . PMC 7749573. PMID 33034127 .