Principio de meseta

El principio de meseta es un modelo matemático o ley científica desarrollado originalmente para explicar el curso temporal de la acción de los fármacos ( farmacocinética ). ^[1] El principio tiene una amplia aplicabilidad en farmacología, fisiología, nutrición, bioquímica y dinámica de sistemas. Se aplica siempre que un fármaco o nutriente se infunde o ingiere a una velocidad relativamente constante y cuando se elimina una fracción constante durante cada intervalo de tiempo. En estas condiciones, cualquier cambio en la velocidad de infusión conduce a un aumento o disminución exponencial hasta que se alcanza un nuevo nivel. Este comportamiento también se denomina aproximación al estado estacionario porque en lugar de causar un aumento o disminución indefinidos, se logra un equilibrio natural cuando la velocidad de infusión o producción se equilibra con la velocidad de pérdida.

Un uso especialmente importante del principio de meseta es estudiar la renovación de los constituyentes tisulares en el cuerpo humano y animal. En los adultos, la síntesis diaria de constituyentes tisulares es casi constante, y la mayoría de los constituyentes se eliminan con una tasa de reacción de primer orden . La aplicabilidad del principio de meseta fue reconocida durante los estudios de trazadores radiactivos del recambio proteico en la década de 1940 por Rudolph Schoenheimer ^[2] y David Rittenberg ^[3] . A diferencia del caso de los fármacos, la cantidad inicial de tejido o proteína tisular no es cero porque la síntesis diaria compensa la eliminación diaria. En este caso, también se dice que el modelo se acerca a un estado estable con cinética exponencial o logarítmica . Se dice que los constituyentes que cambian de esta manera tienen una vida media biológica .

Una aplicación práctica del principio de meseta es que la mayoría de las personas han experimentado un "estancamiento" durante regímenes de control de peso o entrenamiento deportivo. Después de unas semanas de progreso, uno parece incapaz de seguir ganando capacidad o perdiendo peso. Este resultado es el resultado del mismo modelo cuantitativo subyacente. En esta entrada se describirán los conceptos populares, así como el desarrollo del principio de meseta como modelo científico y matemático.

En las ciencias, la aplicación más amplia del principio de meseta es la creación de firmas temporales realistas para el cambio en modelos cinéticos (véase Modelo matemático ). Un ejemplo de este principio es el largo tiempo necesario para cambiar eficazmente la composición corporal humana. Los estudios teóricos han demostrado que se necesitan muchos meses de entrenamiento físico constante y restricción alimentaria para lograr una estabilidad de peso permanente en personas que previamente tenían sobrepeso . ^[4]

La mayoría de los fármacos se eliminan del plasma sanguíneo con una cinética de primer orden . Por este motivo, cuando un fármaco se introduce en el organismo a un ritmo constante mediante terapia intravenosa , se aproxima a una nueva concentración estable en la sangre a un ritmo definido por su vida media . De forma similar, cuando finaliza la infusión intravenosa, la concentración del fármaco disminuye exponencialmente y alcanza un nivel indetectable después de que hayan transcurrido 5-6 vidas medias. ^{[5] [6]} Si el mismo fármaco se administra como bolo (medicamento) con una única inyección, la concentración máxima se alcanza casi inmediatamente y luego la concentración disminuye exponencialmente.

La mayoría de los medicamentos se toman por vía oral. En este caso, la suposición de una infusión constante es solo aproximada, ya que las dosis se repiten a lo largo de varios días. El principio de meseta todavía se aplica, pero se requieren modelos más complejos para tener en cuenta la vía de administración .

La derivación de ecuaciones que describen el curso temporal del cambio para un sistema con entrada de orden cero y eliminación de primer orden se presenta en los artículos Decaimiento exponencial y Vida media biológica , y en la literatura científica. ^{[1] [7]}

${\displaystyle C_{t}=C_{0}e^{-k_{e}t}\,}$

• C _t es la concentración después del tiempo t
• C ₀ es la concentración inicial ( t = 0)
• k _e es la constante de tasa de eliminación

La relación entre la constante de velocidad de eliminación y la vida media viene dada por la siguiente ecuación:

${\displaystyle k_{e}={\frac {\ln 2}{t_{1/2}}}\,}$

Como ln 2 es igual a 0,693, la vida media se calcula fácilmente a partir de la constante de velocidad de eliminación. La vida media tiene unidades de tiempo y la constante de velocidad de eliminación tiene unidades de 1/tiempo, por ejemplo, por hora o por día.

Se puede utilizar una ecuación para pronosticar la concentración de un compuesto en cualquier momento futuro cuando se conocen la tasa de degradación fraccionaria y la concentración en estado estacionario:

${\displaystyle C_{t}=C_{0}+(C_{ss}-C_{0})(1-e^{-k_{e}t})\,}$

• C _ss es la concentración después de que se ha alcanzado el estado estable.

La función exponencial entre paréntesis corresponde a la fracción del cambio total que se ha logrado a medida que pasa el tiempo y la diferencia entre C _ss y C ₀ es igual a la cantidad total de cambio. Finalmente, en estado estacionario, se espera que la concentración sea igual a la tasa de síntesis, producción o infusión dividida por la constante de eliminación de primer orden.

${\displaystyle C_{ss}={\frac {k_{s}}{k_{e}}}\,}$

• k _s es la tasa de síntesis o infusión

Aunque estas ecuaciones se derivaron para ayudar a predecir el curso temporal de la acción de los fármacos, ^[1] la misma ecuación se puede utilizar para cualquier sustancia o cantidad que se esté produciendo a una tasa medible y degradada con una cinética de primer orden. Debido a que la ecuación se aplica en muchos casos de balance de masa , tiene una aplicabilidad muy amplia además de la farmacocinética . La inferencia más importante derivada de la ecuación de estado estable y la ecuación para el cambio fraccional a lo largo del tiempo es que la constante de tasa de eliminación ( ke ) o la suma de las constantes de tasa que se aplican en un modelo determinan el curso temporal del cambio en la masa cuando se perturba un sistema ₍ ya sea cambiando la tasa de entrada o producción, o cambiando la(s) tasa(s) de eliminación).

_{Cuando se dispone de datos experimentales, el procedimiento normal para estimar parámetros de} velocidad como ke y Css es minimizar la suma de los cuadrados de las diferencias entre los datos observados y los valores predichos en base a las estimaciones iniciales de la constante de velocidad y el valor de estado estable. Esto se puede hacer utilizando cualquier paquete de software que contenga una rutina de ajuste de curvas . Se ha informado de un ejemplo de esta metodología implementada con un software de hojas de cálculo. ^[8] El mismo artículo informa de un método que requiere solo 3 puntos de datos igualmente espaciados para obtener estimaciones de los parámetros cinéticos. Hay hojas de cálculo disponibles que comparan estos métodos. ^[8]

El Dr. Wilbur O. Atwater , que desarrolló la primera base de datos de composición de alimentos en los Estados Unidos, reconoció que la respuesta a la ingesta excesiva o insuficiente de nutrientes incluía un ajuste en la eficiencia que daría lugar a una meseta. Observó: "Se ha descubierto mediante numerosos experimentos que cuando los nutrientes se ingieren en gran exceso, el cuerpo puede continuar almacenando durante un tiempo parte del material sobrante, pero después de haber acumulado cierta cantidad, se niega a absorber más, y el consumo diario iguala el suministro incluso cuando esto implica un gran desperdicio". ^[9]

En general, el organismo no produce ningún nutriente esencial . Por lo tanto, la cinética de los nutrientes sigue el principio de meseta, con la diferencia de que la mayoría se ingiere por vía oral y el organismo debe contener una cantidad adecuada para la salud. El principio de meseta es importante para determinar cuánto tiempo se necesita para producir una deficiencia cuando la ingesta es insuficiente. Por ello, las consideraciones farmacocinéticas deben formar parte de la información necesaria para establecer una ingesta dietética de referencia para los nutrientes esenciales.

La concentración plasmática de vitamina C o ácido ascórbico en función de la dosis alcanza una meseta con una vida media de aproximadamente 2 semanas. ^[10] La biodisponibilidad de la vitamina C es máxima en dosis inferiores a 200 mg por día. Por encima de los 500 mg, casi todo el exceso de vitamina C se excreta a través de la orina.

El metabolismo de la vitamina D es complejo porque la provitamina D puede formarse en la piel mediante la radiación ultravioleta o puede obtenerse de la dieta. Una vez hidroxilada, la vitamina tiene una vida media de unos dos meses. ^{[11] Diversos estudios han sugerido que las ingestas actuales son inadecuadas para una salud ósea óptima y gran parte de la investigación actual está orientada a determinar recomendaciones para obtener niveles adecuados de vitamina} _D3 y calcio circulantes y, al mismo tiempo, minimizar la posible toxicidad. ^[12]

Muchas de las propiedades saludables de los alimentos y bebidas pueden estar relacionadas con el contenido de fitoquímicos (consulte la Lista de fitoquímicos en los alimentos ). Los principales ejemplos son los flavonoides que se encuentran en el té verde, las bayas, el cacao y las especias , así como en la piel y las semillas de las manzanas, las cebollas y las uvas.

Las investigaciones sobre los beneficios saludables de los fitoquímicos siguen exactamente los mismos principios de farmacocinética que se requieren para estudiar la terapia farmacológica. La concentración inicial de cualquier fitoquímico no nutritivo en el plasma sanguíneo es cero a menos que una persona haya ingerido recientemente un alimento o bebida. Por ejemplo, a medida que se consumen cantidades crecientes de extracto de té verde, se puede medir un aumento gradual de la catequina plasmática y el compuesto principal se elimina con una vida media de aproximadamente 5 horas. ^[13] Otras consideraciones que deben evaluarse incluyen si el compuesto ingerido interactúa favorable o desfavorablemente con otros nutrientes o medicamentos, y si hay evidencia de un umbral o toxicidad a niveles más altos de ingesta.

Es especialmente común que las personas que están tratando de perder peso experimenten mesetas después de varias semanas de reducción de peso exitosa. El principio de meseta sugiere que esta estabilización es una señal de éxito. Básicamente, a medida que uno pierde peso, se requiere menos energía de los alimentos para mantener la tasa metabólica en reposo, lo que hace que el régimen inicial sea menos efectivo. ^[14] La idea de las mesetas de peso se ha discutido para sujetos que participan en un experimento de restricción calórica ^[15] La energía de los alimentos se gasta en gran medida a través del trabajo realizado contra la gravedad (ver Joule ), por lo que la reducción de peso disminuye la efectividad de un entrenamiento determinado. Además, una persona entrenada tiene mayor habilidad y, por lo tanto, mayor eficiencia durante un entrenamiento. Los remedios incluyen aumentar la intensidad o la duración del entrenamiento y reducir el tamaño de las porciones de las comidas más de lo que se pudo haber hecho inicialmente.

El hecho de que la pérdida de peso y la dieta reducen la tasa metabólica está respaldado por investigaciones. En un estudio, la producción de calor se redujo en un 30% en hombres obesos después de un programa de pérdida de peso, y esto provocó una resistencia a perder más peso corporal. ^[16] Ya sea que la masa corporal aumente o disminuya, los ajustes en el efecto térmico de los alimentos , el gasto de energía en reposo y el gasto de energía fuera del reposo se oponen a un cambio adicional. ^[17]

Cualquier deportista que se haya entrenado para un deporte probablemente haya experimentado mesetas, y esto ha dado lugar a diversas estrategias para seguir mejorando. ^[18] El músculo esquelético voluntario está en equilibrio entre la cantidad de músculo sintetizado o renovado cada día y la cantidad que se degrada. Las fibras musculares responden a la repetición y la carga, y el aumento del entrenamiento hace que la cantidad de fibra muscular ejercitada aumente exponencialmente (lo que significa simplemente que las mayores ganancias se ven durante las primeras semanas de entrenamiento). Un entrenamiento exitoso produce hipertrofia de las fibras musculares como una adaptación al régimen de entrenamiento. Para lograr mayores ganancias, se requiere una mayor intensidad de entrenamiento con cargas más pesadas y más repeticiones, aunque la mejora en la habilidad puede contribuir a las ganancias en la capacidad.

Cuando un componente corporal se ajusta exponencialmente con el tiempo, generalmente alcanza un nuevo nivel estable como resultado del principio de meseta. El nuevo nivel puede ser más alto que el nivel inicial ( hipertrofia ) en el caso del entrenamiento de fuerza o más bajo en el caso de la dieta o la atrofia por desuso . Este ajuste contribuye a la homeostasis pero no requiere regulación por retroalimentación . El enfoque gradual y asintótico hacia un nuevo equilibrio entre síntesis y degradación produce un nivel estable. Debido a esto, el principio de meseta a veces se denomina principio de estabilidad. Matemáticamente, el resultado es una dinámica lineal a pesar del hecho de que la mayoría de los procesos biológicos son no lineales (ver Sistema no lineal ) si se consideran en un rango muy amplio de entradas.

Los datos del experimento de inanición de Minnesota de Ancel Keys y otros ^[19] demuestran que durante la restricción de alimentos, la masa corporal total, la masa grasa y la masa corporal magra siguen un enfoque exponencial hasta un nuevo estado estable. ^[20] La observación de que la masa corporal cambia exponencialmente durante la inanición parcial o completa parece ser una característica general de la adaptación a la restricción energética. ^[21]

Cada célula produce miles de tipos diferentes de proteínas y enzimas . Uno de los métodos clave de regulación celular es cambiar la tasa de transcripción del ARN mensajero , lo que da lugar a un cambio en la tasa de síntesis de la proteína que el ARN mensajero codifica. El principio de meseta explica por qué la concentración de diferentes enzimas aumenta a tasas únicas en respuesta a una sola hormona . Debido a que cada enzima se degrada a una tasa única (cada una tiene una vida media diferente ), la tasa de cambio difiere incluso cuando se aplica el mismo estímulo. Este principio se ha demostrado para la respuesta de las enzimas hepáticas que degradan los aminoácidos a la cortisona , que es una hormona catabólica . ^[7]

El método de aproximación al estado estacionario también se ha utilizado para analizar el cambio en los niveles de ARN mensajero cuando cambia la síntesis o degradación, y también se ha informado de un modelo en el que se utiliza el principio de meseta para conectar el cambio en la síntesis de ARN mensajero con el cambio esperado en la síntesis y concentración de proteínas en función del tiempo. ^[22]

El aumento excesivo de peso corporal contribuye al síndrome metabólico , que puede incluir niveles elevados de azúcar en sangre en ayunas (o glucosa ), resistencia a la acción de la insulina , lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL) elevada o lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL) disminuida y presión arterial elevada . La obesidad fue designada como enfermedad en 2013 por la Asociación Médica Estadounidense. Se define como una enfermedad neuroconductual crónica, recurrente y multifactorial, en la que un aumento de la grasa corporal promueve la disfunción del tejido adiposo y fuerzas físicas anormales de la masa grasa, lo que resulta en consecuencias adversas para la salud metabólica, biomecánica y psicosocial. ^[23] Debido a que la masa corporal, la masa grasa y la masa libre de grasa cambian exponencialmente durante la reducción de peso, es una hipótesis razonable esperar que los síntomas del síndrome metabólico también se ajusten exponencialmente hacia los valores normales.

Los científicos han evaluado el recambio de los componentes corporales utilizando trazadores radiactivos y trazadores de isótopos estables . ^[24] Si se administran por vía oral, los trazadores se absorben y pasan al plasma sanguíneo , y luego se distribuyen por todos los tejidos corporales. En tales estudios, se requiere un modelo multicompartimental para analizar el recambio mediante etiquetado isotópico . El marcador isotópico se denomina trazador y el material que se analiza es el trazado .

En los estudios con seres humanos, el plasma sanguíneo es el único tejido del que se pueden obtener muestras con facilidad. Un procedimiento habitual consiste en analizar la dinámica suponiendo que los cambios pueden atribuirse a una suma de exponenciales. Se suele suponer que un único compartimento matemático sigue una cinética de primer orden de acuerdo con el principio de meseta. Hay muchos ejemplos de este tipo de análisis en nutrición, por ejemplo, en el estudio del metabolismo del zinc ^{[25] y de los carotenoides [26]} .

La suposición más común en el modelado compartimental es que el material en un compartimento homogéneo se comporta exponencialmente. Sin embargo, esta suposición a veces se modifica para incluir una respuesta saturable que sigue la cinética de Michaelis-Menten o un modelo relacionado llamado ecuación de Hill . Cuando el material en cuestión está presente en una concentración cercana a K _M , a menudo se comporta con una cinética pseudo de primer orden (ver ecuación de velocidad ) y el principio de meseta se aplica a pesar del hecho de que el modelo no es lineal.

El modelado compartimental en las ciencias biomédicas se originó principalmente a partir de la necesidad de estudiar el metabolismo mediante el uso de trazadores. En contraste, la dinámica de sistemas se originó como un método simple de desarrollo de modelos matemáticos por Jay Wright Forrester y colegas. La dinámica de sistemas representa un compartimento o depósito como un stock y el movimiento entre compartimentos como flujos . En general, la tasa de flujo depende de la cantidad de material en el stock al que está conectado. Es común representar esta dependencia como una proporción constante (o de primer orden) utilizando un elemento conector en el modelo.

La dinámica de sistemas es una aplicación del campo de la teoría del control . En el campo biomédico, uno de los defensores más firmes del análisis informático de los problemas fisiológicos fue el Dr. Arthur Guyton . Por ejemplo, la dinámica de sistemas se ha utilizado para analizar el problema de la regulación del peso corporal. ^[27] Se han utilizado métodos similares para estudiar la propagación de epidemias (véase Modelos compartimentales en epidemiología ).

El software que resuelve sistemas de ecuaciones necesarios para el modelado compartimental y la dinámica de sistemas utiliza métodos de diferencias finitas para representar un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias . Se ha publicado una evaluación experta de los diferentes tipos de comportamiento dinámico que se pueden desarrollar mediante la aplicación del principio de meseta al campo de la dinámica de sistemas. ^[28]

• Libro sobre el principio de meseta con tutoriales de Excel
• Principio de meseta para la pérdida de peso y el entrenamiento de fuerza, con tutoriales de Excel