Cisplatino

El cisplatino es un compuesto químico con _la fórmula cis- [ Pt(NH₃ ₎ ₂Cl₂ _] . Es un complejo de coordinación de platino que se utiliza como medicamento quimioterápico para tratar diversos tipos de cáncer . ^{[ 2 ]} Estos incluyen cáncer testicular , cáncer de ovario , cáncer de cuello uterino , cáncer de vejiga , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de esófago , cáncer de pulmón , mesotelioma , tumores cerebrales y neuroblastoma . ^{[ 2 ]} Se administra mediante inyección intravenosa . ^{[ 2 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas de audición, incluyendo pérdida auditiva grave, daño renal y vómitos . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Otros efectos secundarios graves incluyen entumecimiento, dificultad para caminar, reacciones alérgicas , problemas electrolíticos y enfermedad cardíaca . ^{[ 2 ]} El uso durante el embarazo puede causar daño al feto en desarrollo. ^{[ 1 ] [ 2 ]} El cisplatino pertenece a la familia de medicamentos antineoplásicos a base de platino . ^{[ 2 ]} Actúa en parte uniéndose al ADN e inhibiendo su replicación . ^{[ 2 ]}

El cisplatino se informó por primera vez en 1845 y se autorizó para uso médico en 1978 y 1979. ^{[ 5 ] [ 2 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 6 ] [ 7 ]} El cisplatino fue sintetizado por primera vez en 1844 por Michele Peyrone y se conoció inicialmente como cloruro de Peyrone. Jugó un papel importante en el desarrollo de la química de coordinación a través del trabajo de Alfred Werner . El descubrimiento del efecto citostático de los complejos de platino en la década de 1960 fue inicialmente puramente accidental. Barnett Rosenberg se propuso investigar el efecto de la corriente alterna en el crecimiento de Escherichia coli . Usando electrodos de platino, observó que el crecimiento celular estaba inhibido. Las investigaciones posteriores revelaron que la causa no era la corriente alterna, sino el compuesto complejo cis -diamminetracloruro de _platino (IV), [Pt(NH₃ ₎ ₂Cl₄ _] , que se había formado a partir de la sustancia supuestamente inerte de los electrodos de platino.

Experimentos posteriores con el complejo de platino previamente conocido cis -diamminedicloridoplatino(II), [Pt(NH₃ ₎ ₂Cl₂ _{] ,} demostraron el mismo efecto inhibidor del crecimiento. Por el contrario, los estudios con el compuesto trans correspondiente no mostraron tal efecto. El diamminedicloridoplatino(II) ya se conocía desde 1844 como la sal de Peyrone o el segundo cloruro de Reiset . Investigaciones posteriores establecieron que estos compuestos exhiben isomería cis-trans . La existencia de estos dos isómeros llevó a Alfred Werner en 1894 a concluir que ambos complejos poseen una estructura planar.

En la terapia contra el cáncer, el cisplatino se utilizó por primera vez en 1974 en un estudio realizado en el Hospital Universitario de Indiana para el tratamiento del cáncer testicular y, en los años siguientes, tuvo un éxito significativo en un gran número de pacientes sin recurrencia . Dado que los fármacos antieméticos aún no se utilizaban ampliamente en ese momento, la terapia se asoció con náuseas excepcionalmente severas en los pacientes. ^{[ 8 ]}

El cisplatino se administra por vía intravenosa como infusión a corto plazo en solución salina normal para el tratamiento de neoplasias malignas sólidas y hematológicas. Se utiliza para tratar varios tipos de cáncer, incluidos sarcomas , algunos carcinomas (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas , carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de ovario ), linfomas , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , ^{[ 9 ]} y tumores de células germinales .

La introducción del cisplatino como tratamiento estándar para el cáncer testicular mejoró las tasas de remisión del 5-10% antes de 1974 al 75-85% en 1984. ^{[ 10 ]}

El cisplatino tiene una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:

• La nefrotoxicidad (daño renal) es el principal efecto secundario limitante de la dosis y es motivo de gran preocupación clínica. El cisplatino se acumula selectivamente en el túbulo proximal mediante transporte basolateral a apical, donde altera la energética mitocondrial y la homeostasis del Ca2 ⁺ del retículo endoplasmático , y estimula las especies reactivas de oxígeno y las citocinas proinflamatorias . ^{[ 11 ]} Se están explorando múltiples estrategias de mitigación clínica y preclínicamente, incluyendo regímenes de hidratación, amifostina , inhibidores de transportadores, antioxidantes, antiinflamatorios y ácidos epoxieicosatrienoicos y sus análogos. ^{[ 11 ] [ 12 ]}
• La neurotoxicidad (daño nervioso) puede anticiparse mediante la realización de estudios de conducción nerviosa antes y después del tratamiento. Los efectos secundarios neurológicos comunes del cisplatino incluyen la percepción visual y el trastorno auditivo, que pueden ocurrir poco después de comenzar el tratamiento. ^{[ 13 ]} Si bien la inducción de la apoptosis mediante la interferencia con la replicación del ADN sigue siendo el mecanismo principal del cisplatino, no se ha encontrado que esto contribuya a los efectos secundarios neurológicos. El cisplatino inhibe de forma no competitiva un transportador de iones sodio-hidrógeno mecanosensible arquetípico, unido a la membrana, conocido como NHE-1 . ^{[ 13 ]} Se encuentra principalmente en las células del sistema nervioso periférico, que se agregan en grandes cantidades cerca de los centros receptores de estímulos oculares y auditivos. Esta interacción no competitiva se ha relacionado con desequilibrios hidroelectrolíticos y alteraciones del citoesqueleto, ambos confirmados in vitro e in vivo. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibición de NHE-1 es dependiente de la dosis (semiinhibición = 30  μg/mL) y reversible. ^{[ 13 ]} El cisplatino puede aumentar los niveles de esfingosina-1-fosfato en el sistema nervioso central , contribuyendo al desarrollo de deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia . ^{[ 14 ] [ 15 ]}
• Náuseas y vómitos : el cisplatino es uno de los agentes quimioterapéuticos más emetógenos, pero este síntoma se controla con antieméticos profilácticos ( ondansetrón , granisetrón , etc.) en combinación con corticosteroides . Se ha demostrado que la combinación de aprepitant con ondansetrón y dexametasona es más eficaz para la quimioterapia altamente emetógena que el uso exclusivo de ondansetrón y dexametasona .
• La ototoxicidad y la pérdida auditiva asociadas con el cisplatino pueden ser graves y se consideran un efecto secundario limitante de la dosis. ^{[ 4 ]} La incidencia de ototoxicidad inducida por cisplatino se ha estimado en un 36 % en pacientes adultos con cáncer y entre un 40 % y un 60 % en pacientes pediátricos. ^{[ 16 ]} El análisis audiométrico puede ser necesario para evaluar la gravedad de la ototoxicidad. Otros fármacos (como los antibióticos aminoglucósidos ) también pueden causar ototoxicidad, y generalmente se evita la administración de esta clase de antibióticos en pacientes que reciben cisplatino. La ototoxicidad tanto de los aminoglucósidos como del cisplatino puede estar relacionada con su capacidad de unirse a la melanina en la estría vascular del oído interno o la generación de especies reactivas de oxígeno . En septiembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el tiosulfato de sodio bajo la marca Pedmark para disminuir el riesgo de ototoxicidad y pérdida auditiva en personas que reciben cisplatino. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Se está investigando en curso la administración de inyecciones de acetilcisteína como medida preventiva. ^{[ 4 ] [ 20 ]}
• Alteraciones electrolíticas : El cisplatino puede causar hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. La hipocalcemia parece presentarse en personas con niveles bajos de magnesio sérico debido al cisplatino, por lo que no se debe principalmente a este fármaco.
• La anemia hemolítica puede desarrollarse después de varios ciclos de cisplatino. Se sugiere que un anticuerpo que reacciona con la membrana de los glóbulos rojos tratados con cisplatino es el responsable de la hemólisis . ^{[ 21 ]}

El cisplatino interfiere con la replicación del ADN, lo que mata las células de proliferación más rápida, que en teoría son cancerosas. Tras su administración, un ion cloruro es desplazado lentamente por agua para dar el complejo acuoso cis- [PtCl(NH₃ ₎ ₂ ₍ H₂O )] ^⁺ , en un proceso denominado acuación . La disociación del cloruro se ve favorecida dentro de la célula porque la concentración intracelular de cloruro es solo del 3 al 20 % de la concentración de cloruro de aproximadamente 100 _mM en el líquido extracelular. ^{[ 22 ] [ 23 ]} 

La molécula de agua en cis- [PtCl(NH₃ ₎ ₂ ₍ H₂O ₎ ] ^⁺ es fácilmente desplazada por las bases heterocíclicas N del ADN . La guanina se une preferentemente. Se preparó un compuesto modelo y se examinaron los cristales mediante cristalografía de rayos X ^{[ 24 ].}

Tras la formación de [PtCl(guanina-ADN)(NH₃ ₎ ₂ _] ⁺ ^, puede producirse un entrecruzamiento mediante el desplazamiento del otro cloruro, generalmente por otra guanina. ^{[ 25 ]} El cisplatino entrecruza el ADN de varias maneras, interfiriendo con la división celular por mitosis . El ADN dañado desencadena mecanismos de reparación del ADN , que a su vez activan la apoptosis cuando la reparación resulta imposible. En 2008, se demostró que la apoptosis inducida por cisplatino en células de cáncer de colon humano dependía de la serina-proteasa mitocondrial Omi/Htra2 . ^{[ 26 ]} Dado que esto solo se demostró para células de carcinoma de colon, sigue siendo una incógnita si la proteína Omi/Htra2 participa en la apoptosis inducida por cisplatino en carcinomas de otros tejidos. ^{[ 26 ]}

Entre los cambios más notables en el ADN se encuentran los enlaces cruzados intracadena 1,2 con bases púricas . Estos incluyen los aductos intracadena d( GpG ) 1,2, que constituyen casi el 90% de los aductos, y los menos comunes aductos intracadena d( ApG ) 1,2. Los químicos de coordinación han obtenido cristales de los productos de la reacción del cisplatino con pequeños modelos de ADN.

Se producen aductos 1,3-intracadena d(GpXpG), pero son fácilmente escindidos por el sistema de reparación por escisión de nucleótidos ( NER ). Otros aductos incluyen enlaces cruzados intercadena y aductos no funcionales que se ha postulado que contribuyen a la actividad del cisplatino. La interacción con proteínas celulares, en particular las proteínas del dominio HMG , también se ha propuesto como un mecanismo de interferencia con la mitosis, aunque probablemente no sea su principal método de acción. ^{[ 28 ]}

El cisplatino es el complejo de coordinación _plano cuadrado cis-[Pt(NH₃ ₎ ₂Cl₂ _] . ^{[ 33 ] : 286–8 [ 34 ] : 689} El prefijo cis indica el isómero cis en el que dos ligandos similares se encuentran en posiciones adyacentes. ^{[ 33 ] [ 34 ] : 550} El nombre químico sistemático de esta molécula es cis -diamminodicloroplatino, ^{[ 33 ] : 286} donde amina con dos m indica un ligando de amoníaco (NH₃ ₎ , a diferencia de una amina orgánica con una m. ^{[ 33 ] : 284}

El compuesto cis- [Pt(NH₃ ₎ ₂Cl₂ _] fue descrito por primera vez por el químico italiano Michele _Peyrone en 1845, y conocido durante mucho tiempo como la sal de Peyrone. ^{[ 35 ] [ 36 ]} La estructura fue deducida por Alfred Werner en 1893. ^{[ 25 ]} En 1965, Barnett Rosenberg , Van Camp y otros de la Universidad Estatal de Michigan descubrieron que la electrólisis de electrodos de platino generaba un complejo de platino soluble que inhibía la fisión binaria en bacterias Escherichia coli ( E. coli ). Aunque el crecimiento de las células bacterianas continuaba, la división celular se detenía, y las bacterias crecían como filamentos de hasta 300 veces su longitud normal. ^{[ 37 ]} Se encontró que el complejo octaédrico de Pt(IV) cis- [PtCl₄ ₍ NH₃ ₎ ₂ _] , pero no el isómero trans , era eficaz para forzar el crecimiento filamentoso de las células de E. coli . El complejo de Pt(II) plano cuadrado, cis -[PtCl ₂ (NH ₃ ) ₂ ] resultó ser aún más efectivo para forzar el crecimiento filamentoso. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Este hallazgo llevó a la observación de que cis -[PtCl ₂ (NH ₃ ) ₂ ] era de hecho altamente efectivo para la regresión de la masa de sarcomas en ratas . ^{[ 40 ]} La confirmación de este descubrimiento y la extensión de las pruebas a otras líneas celulares tumorales impulsaron las aplicaciones medicinales del cisplatino. El cisplatino fue aprobado para su uso en cánceres testiculares y ováricos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 19 de diciembre de 1978. ^{[ 25 ] [ 41 ] [ 42 ]} y en el Reino Unido (y en varios otros países europeos) en 1979. ^{[ 43 ]} El cisplatino fue el primero en ser desarrollado. ^{[ 44 ]} En 1983, el oncólogo pediátrico Roger Packer comenzó a incorporar cisplatino en la quimioterapia adyuvante para el tratamiento del meduloblastoma infantil . ^{[ 45 ]}El nuevo protocolo que desarrolló condujo a un marcado aumento en las tasas de supervivencia libre de enfermedad para pacientes con meduloblastoma, hasta aproximadamente el 85 %. ^{[ 46 ]} Desde entonces, el Protocolo Packer se ha convertido en un tratamiento estándar para el meduloblastoma. Asimismo, se ha descubierto que el cisplatino es particularmente eficaz contra el cáncer testicular , donde su uso mejoró la tasa de curación del 10 % al 85 %. ^{[ 10 ]}

Una ruta comercial parte del tetracloroplatinato de potasio , un reactivo estándar de Pt(II). La reacción de este tetracloruro con amoníaco produce _{la sal verde} de Magnus ( SGM), que tiene la misma fórmula empírica que el cisplatino, pero es un sólido difícil de manipular. Una forma tradicional de evitar la SGM implica la conversión de K₂PtCl₄ a K₂PtI₄ , _como describió _{originalmente} Dhara . [ ^{47 ] La} ​​reacción del tetrayoduro con amoníaco forma cis-diamminodiyodoplatino(II) , PtI₂ ₍ NH₃ ₎ ₂ _, que puede aislarse como un sólido amarillo. El tratamiento del diyoduro de diamina con nitrato de plata acuoso produce el complejo diaquo [Pt(OH₂ ₎ ₂ ₍ NH₃ ₎ ₂ _] ²⁺ ^, con precipitación concomitante de yoduro de plata . La adición de cloruro de potasio a la solución del complejo diaquo precipita cisplatino. ^{[ 48 ]}

Una síntesis en un solo paso de cisplatino a partir de K ₂ PtCl ₄ se basa en la liberación lenta de amoníaco del acetato de amonio. ^{[ 49 ]}

Se ha estudiado el cisplatino con terapia Auger para aumentar sus efectos terapéuticos, sin incrementar la toxicidad en los tejidos normales. ^{[ 50 ]} Sin embargo, debido a los importantes efectos secundarios, la búsqueda de compuestos de Pt(II) y Pd(II) estructuralmente novedosos que exhiban actividad antineoplásica es extremadamente importante y tiene como objetivo desarrollar fármacos más eficaces y menos tóxicos. ^{[ 51 ]} Las moléculas similares al cisplatino ([PtCl(NH ₃ ) ₂ ] y [Pt(NH ₃ )Cl ₂ ]) unidas por cadenas de alcandiamina de longitud variable han atraído cierto interés en la quimioterapia del cáncer. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

• Cisplatino . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 10 de mayo de 2016.
• Monografía de la IARC: "Cisplatino"
• Página de Wikiversidad del Grupo Internacional para el Manejo de la Ototoxicidad: https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)