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Serina proteasa HTRA2, mitocondrial

La serina proteasa mitocondrial HTRA2 es una enzima que en humanos está codificada por el gen HTRA2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Esta proteína está implicada en la apoptosis dependiente ...

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La serina proteasa mitocondrial HTRA2 es una enzima que en humanos está codificada por el gen HTRA2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Esta proteína está implicada en la apoptosis dependiente de caspasas y en la enfermedad de Parkinson . [ 8 ] [ 9 ]

Estructura

Gene

El gen HTRA2 codifica una serina proteasa. El gen humano tiene 8 exones y se localiza en la banda 2p12 del cromosoma .

Proteína

La proteína HtrA2, también conocida como Omi, es una serina proteasa mitocondrial . La proteína humana serina proteasa HTRA2 mitocondrial tiene un tamaño de 49 kDa y está compuesta por 458 aminoácidos . El fragmento peptídico de los aminoácidos 1-31 es la secuencia de transición mitocondrial, el fragmento de los aminoácidos 32-133 es propietaria, y 134-458 es la proteína madura serina proteasa HTRA2 mitocondrial, y su pI teórico de esta proteína es 6,12. [ 10 ] HtrA2 muestra similitudes con DegS, una proteasa bacteriana presente en el periplasma de bacterias gramnegativas. Estructuralmente, HtrA2 es una molécula trimérica con dominios de proteasa centrales y un dominio PDZ carboxi-terminal , que es característico de la familia HtrA. El dominio PDZ se une preferentemente al extremo C-terminal del sustrato proteico y modula la actividad proteolítica del dominio de proteasa similar a la tripsina. [ 11 ]

Función

La familia de requerimientos de alta temperatura (HtrA) está conservada evolutivamente y estas proteasas de serina oligoméricas se han clasificado en la familia S1B del clan de proteasas PA en la base de datos de proteasas MEROPS . [ 11 ] La actividad proteolítica del miembro HtrA HtrA2/Omi es necesaria para la homeostasis mitocondrial en ratones y humanos y mutaciones inactivadoras asociadas con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson . [ 8 ] Además, HtrA2/Omi se libera en el citosol desde las mitocondrias durante la apoptosis y utiliza sus cuatro aminoácidos más N-terminales para imitar una caspasa y ser reclutada por inhibidores de caspasas de la proteína inhibidora de la apoptosis (IAP) como XIAP y CIAP1/2. Una vez unida, la proteasa de serina escinde la IAP, reduciendo la inhibición de la célula a la activación de la caspasa. En resumen, HTRA2/Omi contribuye a la apoptosis a través de vías dependientes e independientes de caspasas.

Importancia clínica

Se ha demostrado que los miembros de la familia de proteasas HtrA desempeñan funciones críticas en la fisiología celular y participan en varios procesos patológicos, incluido el cáncer [ 12 ] y las enfermedades neurodegenerativas. [ 11 ] Fuertes evidencias respaldan la participación de HtrA2 en la oncogénesis. Esta proteína se expresa ampliamente en una variedad de líneas celulares cancerosas, [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El análisis de muestras de biopsia mostró cambios en la expresión de HtrA2 en tejidos cancerosos en comparación con tejidos normales.

Recientemente se ha identificado a HtrA2 como un gen relacionado con la enfermedad de Parkinson. Se han encontrado mutaciones en HtrA2 en pacientes con esta enfermedad. Además, los ratones que carecen de HtrA2 presentan un fenotipo parkinsoniano . Esto sugiere que HtrA2 está vinculado a la progresión de la enfermedad de Parkinson tanto en humanos como en ratones. [ 9 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la peptidasa de serina HtrA 2 interactúa con MAPK14 , [ 5 ] XIAP [ 17 ] [ 18 ] y BIRC2 . [ 17 ] [ 18 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000068329 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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  7. ↑ "Gen Entrez: HTRA2 HtrA serina peptidasa 2" .
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Lecturas adicionales

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  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–4 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
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  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.278