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Plerixafor , comercializado bajo la marca Mozobil , es un inmunoestimulante que se utiliza para movilizar células madre hematopoyéticas en pacientes con cáncer hacia el torrente sanguíneo. Luego, las células madre se extraen de la sangre y se trasplantan al paciente. El fármaco fue desarrollado por AnorMED, que posteriormente fue adquirida por Genzyme .
Usos médicos
La movilización de células madre de sangre periférica, que es importante como fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante , generalmente se realiza utilizando el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), pero es ineficaz en alrededor del 15 al 20% de los pacientes. La combinación de G-CSF con plerixafor aumenta el porcentaje de personas que responden a la terapia y producen suficientes células madre para el trasplante. [4] El fármaco está aprobado para pacientes con linfoma y mieloma múltiple . [5]
Los ensayos clínicos de fase 2 comenzaron en 2021 para explorar la combinación de plerixafor y MGTA-145, un ligando CXCL2 . [6] [7]
Contraindicaciones
Embarazo y lactancia
Los estudios realizados en animales gestantes han demostrado efectos teratogénicos . Por lo tanto, Plerixafor está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en casos críticos. Las mujeres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos . Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche materna. La lactancia materna debe interrumpirse durante el tratamiento. [5]
Efectos adversos
En más del 10% de los pacientes se observaron náuseas , diarrea y reacciones locales. Otros problemas digestivos y síntomas generales como mareos, dolor de cabeza y dolor muscular también son relativamente comunes; se detectaron en más del 1% de los pacientes. Las alergias se producen en menos del 1% de los casos. La mayoría de los efectos adversos en los ensayos clínicos fueron leves y transitorios. [5] [8]
La Agencia Europea de Medicamentos ha enumerado una serie de cuestiones de seguridad que se deben evaluar después de la comercialización, en particular las posibilidades teóricas de rotura del bazo y movilización de células tumorales. La primera preocupación se ha planteado porque se observó esplenomegalia en estudios con animales y el G-CSF puede causar rotura del bazo en casos raros. Se ha producido movilización de células tumorales en pacientes con leucemia tratados con plerixafor. [9]
Interacciones
No se han realizado estudios de interacción. El hecho de que plerixafor no interactúe con el sistema del citocromo indica un bajo potencial de interacciones con otros fármacos. [5]
Farmacología
Mecanismo de acción
En forma de su complejo de zinc, plerixafor actúa como antagonista (o quizás más exactamente como agonista parcial ) del receptor de quimiocina alfa CXCR4 y como agonista alostérico de CXCR7 . [10] El receptor de quimiocina alfa CXCR4 y uno de sus ligandos , SDF-1 , son importantes en la localización de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea y en la quiescencia de las células madre hematopoyéticas . Se desconoce el efecto in vivo de plerixafor con respecto a la ubiquitina , el ligando endógeno alternativo de CXCR4. Se ha descubierto que plerixafor es un fuerte inductor de la movilización de células madre hematopoyéticas desde la médula ósea al torrente sanguíneo como células madre de sangre periférica . [11] Además, plerixafor inhibe la expresión de CD20 en las células B al interferir con el eje CXCR4/SDF1 que regula su expresión. [ cita requerida ]
Farmacocinética
Tras la inyección subcutánea , el plerixafor se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas se alcanzan después de 30 a 60 minutos. Hasta el 58% se une a las proteínas plasmáticas, el resto reside principalmente en compartimentos extravasculares . El fármaco no se metaboliza en cantidades significativas; no se ha encontrado interacción con las enzimas del citocromo P450 o las glicoproteínas P. La vida media plasmática es de 3 a 5 horas. El plerixafor se excreta por vía renal , y el 70% del fármaco se excreta en 24 horas. [5]
Química
Plerixafor es un compuesto macrocíclico y un derivado biciclam , cuyos anillos ciclamos están unidos en los átomos de nitrógeno de la amina por un espaciador 1,4- xililo . [4] Es una base; los ocho átomos de nitrógeno aceptan protones fácilmente. Los dos anillos macrocíclicos forman complejos quelatos con iones metálicos bivalentes, especialmente zinc , cobre y níquel , así como cobalto y rodio . La forma biológicamente activa de plerixafor es su complejo de zinc. [12]
Síntesis
Tres de los cuatro átomos de nitrógeno del macrociclo ciclamo... (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) están protegidos con grupos tosilo . El producto se trata con 1,4-bis(bromometil)benceno y carbonato de potasio en acetonitrilo . Después de la escisión de los grupos tosilo con ácido bromhídrico , se obtiene octahidrobromuro de plerixafor. [13]
Historia
La molécula se sintetizó por primera vez en 1987 para llevar a cabo estudios básicos sobre la química redox de compuestos de coordinación dimetálicos. [14] Luego, otro químico descubrió por casualidad que dicha molécula podría tener un uso potencial en el tratamiento del VIH debido a su papel en el bloqueo de CXCR4, un receptor de quimiocina que actúa como correceptor para ciertas cepas del VIH (junto con el principal receptor celular del virus, CD4). [15] El desarrollo de esta indicación se interrumpió debido a la falta de disponibilidad oral y a los trastornos cardíacos . Estudios posteriores llevaron a la nueva indicación para pacientes con cáncer. [15]
Sociedad y cultura
Plerixafor tiene estatus de medicamento huérfano en los Estados Unidos y la Unión Europea para la movilización de células madre hematopoyéticas . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para esta indicación el 15 de diciembre de 2008. [16] En la Unión Europea, el medicamento fue aprobado después de un informe de evaluación positivo del Comité de Productos Medicinales para Uso Humano el 29 de mayo de 2009. [9] El medicamento fue aprobado para su uso en Canadá por Health Canada el 8 de diciembre de 2011. [17]
Investigación
Propiedades anticancerígenas
En varios estudios se observó que el plerixafor reducía la metástasis en ratones. [18] También se ha demostrado que reduce la recurrencia del glioblastoma en un modelo de ratón después de la radioterapia. En este modelo, las células cancerosas que sobrevivieron a la radiación dependían críticamente de las células derivadas de la médula ósea para la vasculogénesis, y el reclutamiento de estas últimas estaba mediado por interacciones SDF-1 CXCR4, que son bloqueadas por el plerixafor. [19]
Uso en la investigación con células madre
Los investigadores del Imperial College han demostrado que el plerixafor en combinación con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) puede movilizar células madre mesenquimales y células progenitoras endoteliales a la sangre periférica de ratones. [20]
En un estudio de 2020, los investigadores no encontraron evidencia de que el plerixafor ayudara a curar las úlceras por insuficiencia arterial relacionadas con la diabetes . [21]
Neurológico
También se ha descubierto inesperadamente que el bloqueo de la señalización CXCR4 por plerixafor es eficaz para contrarrestar la hiperalgesia inducida por opioides producida por el tratamiento crónico con morfina , aunque hasta ahora solo se han realizado estudios en animales. [22]
Referencias
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