Hispanopedia WikiEl antígeno CD20 de los linfocitos B , o CD20 , es una molécula de la superficie celular de los linfocitos B.
Es una proteína no glicosilada de 33-37 kDa . CD20 se expresa en la superficie de las células B desde la fase pre-B; su expresión se pierde en las células plasmáticas terminalmente diferenciadas . [ 5 ]
CD20 se utiliza como diana terapéutica de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes. [ 6 ]
Gene
En los humanos, el CD20 está codificado por el gen MS4A1 localizado en 11q12. [ 7 ] [ 8 ]
El gen tiene 16 kbp de longitud y consta de 8 exones. Hay al menos 3 transcritos de ARNm (resultantes del empalme alternativo ), que se traducen en un producto proteico CD20 idéntico de longitud completa. [ 6 ] [ 8 ] Las variantes 1 y 2 se traducen mal debido a marcos de lectura abiertos inhibidores aguas arriba y estructuras de tallo-bucle dentro de sus regiones 5' no traducidas . La abundancia relativa de la variante 3 competente para la traducción, en comparación con las variantes 1 y 2 que se traducen mal, puede ser un determinante clave de los niveles de CD20 en células B humanas normales y malignas y sus respuestas a las inmunoterapias dirigidas a CD20 . [ 9 ]
El gen MS4A1 pertenece a la familia de genes 4A, que atraviesan la membrana celular . Los miembros de esta familia de proteínas nacientes se caracterizan por rasgos estructurales comunes y límites de empalme intrón / exón similares, y muestran patrones de expresión únicos entre las células hematopoyéticas y los tejidos no linfoides. [ 8 ]
Estructura
CD20 es una proteína transmembrana compuesta por cuatro dominios transmembrana hidrofóbicos , un dominio intracelular y dos bucles extracelulares. Existen tres formas diferentes de CD20 según su fosforilación variable.
CD20 se localiza en la superficie celular como oligómeros homodiméricos y homotetraméricos. Está asociado con otras proteínas de la superficie celular y citoplasmáticas relacionadas con la transducción de señales ( CD53 , CD81 , CD82 ).
También se sabe que CD20 está físicamente acoplado al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHCII), CD40 y al receptor de células B (BCR). [ 6 ]
Función
La función biológica de CD20, así como la de su ligando natural , no se ha dilucidado completamente. [ 6 ] [ 10 ]
La eliminación de CD20 en ratones no afecta la diferenciación de las células B, el cambio de isotipo, la maduración, la proliferación ni la localización tisular. Sin embargo, los ratones CD20 −/− muestran respuestas inmunitarias humorales disminuidas , tanto de forma dependiente como independiente de las células T. [ 6 ]
Los estudios funcionales sugieren que la molécula CD20 es necesaria para una señalización eficiente del BCR. Posiblemente actúa como un canal de calcio (CD20 tiene similitudes estructurales con algunos canales iónicos conocidos ) o está directamente conectada al flujo de calcio.
No se comprende completamente si otras vías moleculares o interacciones de células B y T podrían verse afectadas por los niveles de CD20 en la superficie de las células B. [ 6 ] [ 11 ] La interleucina 4 (IL-4) producida por las células T puede inducir la expresión de CD20 a través del factor de transcripción STAT6. [ 12 ]
Expresión
CD20 se expresa en todas las etapas del desarrollo de las células B, desde las células pre-B en la médula ósea hasta las células inmaduras, vírgenes , maduras y de memoria en los tejidos linfoides y la sangre. La expresión se pierde en los plasmablastos y las células plasmáticas . [ 13 ] [ 14 ]
CD20 es un marcador de neoplasias malignas de células B. Se encuentra en linfomas de células B , leucemia de células pilosas , leucemia linfocítica crónica de células B y células madre de melanoma . [ 15 ]
La inmunohistoquímica permite determinar la presencia de CD20 en las células de cortes histológicos de tejido. Dado que el CD20 permanece presente en las células de la mayoría de las neoplasias de células B y está ausente en las neoplasias de células T de apariencia similar , puede ser muy útil para diagnosticar afecciones como los linfomas y las leucemias de células B.
Sin embargo, la presencia o ausencia de CD20 en dichos tumores no es relevante para el pronóstico, ya que la progresión de la enfermedad es prácticamente la misma en ambos casos. También se encuentran células CD20 positivas en ocasiones en casos de enfermedad de Hodgkin , mieloma y timoma . [ 16 ]
Aunque las células B representan la mayoría de las células CD20+, un subconjunto de células T CD3 + también expresa CD20. Las células T CD20+ son principalmente células T de memoria efectoras CD8+ con características proinflamatorias. Se necesita más investigación para comprender la contribución de estas células a las respuestas inmunitarias. [ 17 ]
Anticuerpos monoclonales anti-CD20
La focalización en la molécula CD20 es una forma altamente efectiva de agotar las poblaciones de células B. [ 11 ] Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales (AcM) anti-CD20 desempeñan un papel crucial en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B , así como en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes . El primer AcM anti-CD20 aprobado por la FDA en 1997 fue Rituximab , definiendo una nueva era en hematooncología .
Las ventajas de CD20 como diana terapéutica son:
- La expresión conservada de CD20 se expresa en la superficie de prácticamente todas las células B maduras. La expresión en las células B malignas también es relativamente constante.
- Toxicidad fuera de objetivo limitada. La terapia anti-CD20 no afecta a las células madre hematopoyéticas ni a las células plasmáticas, ya que estas no expresan CD20. Esto es importante para la repoblación de células B tras la terapia y para mantener la protección humoral contra patógenos previamente encontrados a través de las células plasmáticas, respectivamente.
- Estabilidad del epítopo: Los bucles extracelulares de CD20 son secuencias conservadas y sufren pocas modificaciones postraduccionales . Esto proporciona epítopos de unión estables y predecibles para los anticuerpos monoclonales.
Mecanismo
El mecanismo de acción de los efectos anti-CD20 incluye: [ 11 ] [ 18 ]
- La citotoxicidad dependiente del complemento Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 interactúan con la proteína del complemento C1q , lo que conduce a la activación de la vía clásica del complemento y, finalmente, a la citotoxicidad dependiente del complemento .
- Efectos mediados por el receptor Fcγ: Los receptores Fcγ expresados en neutrófilos , células NK o macrófagos interactúan con la porción Fc del anticuerpo monoclonal anti-CD20. Esta interacción potencia la actividad citotóxica de las células NK ( citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ) y la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos (fagocitosis celular dependiente de anticuerpos).
- La hiperreticulación, es decir, la acumulación de anticuerpos monoclonales anti-CD20 en la superficie celular, puede provocar la muerte celular apoptótica dependiente de caspasas .
En la práctica clínica
Ejemplos de mAbs anti-CD20 y su estado de aprobación: [ 18 ]
CD20 es el objetivo de los anticuerpos monoclonales rituximab , ocrelizumab , obinutuzumab , ofatumumab , ibritumomab tiuxetan , tositumomab y ublituximab , que son agentes activos en el tratamiento de todos los linfomas de células B , leucemias y enfermedades autoinmunes mediadas por células B.
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab ( Genmab ) fue aprobado por la FDA en octubre de 2009 para la leucemia linfocítica crónica .
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para la leucemia linfocítica crónica .
Ocrelizumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2017 para la esclerosis múltiple como el primer tratamiento para la forma primaria progresiva de EM. Los ensayos clínicos en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico se interrumpieron en 2010 debido a un riesgo de seguridad relacionado con infecciones. [ 19 ]
Aunque los ensayos de fase II para el uso de rituximab en la encefalomielitis miálgica mostraron resultados prometedores, estos no pudieron replicarse en un ensayo controlado aleatorizado a gran escala [ 20 ] y los resultados preliminares de un ensayo de fase III fueron negativos. [ 21 ]
Otros tratamientos con anticuerpos anti-CD20 en desarrollo (ensayos clínicos de fase II o III en 2008) incluyen :
- Obinutuzumab para el lupus eritematoso sistémico ,
- Ocaratuzumab para el linfoma folicular y la artritis reumatoide ,
- TRU-015 (de Trubion ), (descontinuado en 2010 [ 22 ] )
- IMMU-106 ( veltuzumab ). [ 23 ] para linfoma no Hodgkin o (2015) trombocitopenia inmune .
Importancia clínica
Diabetes mellitus
Se ha determinado una relación entre las células B del sistema inmunitario y la diabetes mellitus . [ 24 ]
En casos de obesidad , la presencia de tejido graso alrededor de los principales sistemas orgánicos del cuerpo provoca necrosis celular e insensibilidad a la insulina en la zona limítrofe entre ellos. Finalmente, el contenido de las células grasas, que de otro modo habría sido metabolizado por la insulina, se libera al torrente sanguíneo. Una respuesta inflamatoria que moviliza tanto a las células T como a las B produce anticuerpos contra estas células, lo que disminuye su respuesta a la insulina mediante un mecanismo aún desconocido y favorece la hipertensión , la hipertrigliceridemia y la arteriosclerosis , características del síndrome metabólico .
Sin embargo, los ratones obesos a los que se les administraron anticuerpos anti-CD20 de células B no mostraron una menor respuesta a la insulina y, como resultado, no desarrollaron diabetes mellitus ni síndrome metabólico. El mecanismo propuesto es que los anticuerpos anti-CD20 inactivaron los anticuerpos de células T, dejándolos así incapaces de causar insensibilidad a la insulina mediante una respuesta autoinmune modulada por anticuerpos de células B. La protección conferida por los anticuerpos anti-CD20 duró aproximadamente cuarenta días —el tiempo que tarda el cuerpo en reponer su reserva de células B—, tras lo cual fue necesario repetir el tratamiento para restablecerla. Por lo tanto, se ha argumentado que la diabetes mellitus debería reclasificarse como una enfermedad autoinmune en lugar de una enfermedad puramente metabólica, y que el tratamiento debería centrarse en la modulación del sistema inmunitario. [ 25 ]
Referencias
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Enlaces externos
- Antígeno CD20+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Aquí se pueden encontrar representaciones de la forma y aquí más detalles.
- Ubicación del genoma humano MS4A1 y página de detalles del gen MS4A1 en el navegador genómico de UCSC .
- Localización del genoma humano MS4A2 y página de detalles del gen MS4A2 en el navegador genómico de UCSC .
- Genes en el cromosoma 11 humano
- Grupos de diferenciación
