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Pleuromutilina

La pleuromutilina y sus derivados son fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al unirse al componente peptidil transferasa de la subunidad...

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La pleuromutilina y sus derivados son fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al unirse al componente peptidil transferasa de la subunidad 50S de los ribosomas . [1] [2]

Esta clase de antibióticos incluye los medicamentos autorizados lefamulina (para uso sistémico en humanos), retapamulina (aprobada para uso tópico en humanos), valnemulina y tiamulina (aprobadas para uso en animales) y el medicamento en investigación azamulina . [ cita requerida ]

Historia

La pleuromutilina fue descubierta como antibiótico en 1951. [3] [4] Se deriva de los hongos Omphalina mutila (anteriormente Pleurotus mutilus ) y Clitopilus passeckerianus (anteriormente Pleurotus passeckerianus ), [3] y también se ha encontrado en Drosophila subatrata , Clitopilus scyphoides y algunas otras especies de Clitopilus . [5]

Síntesis total

Se ha informado de la síntesis total de pleuromutilina. [6] [7] [8] [9]

Biosíntesis

La pleuromutilina pertenece a la clase de metabolitos secundarios conocidos como terpenos , que se producen en hongos a través de la vía del mevalonato (vía MEP). [10] Su cuello de botella sintético radica en la producción del precursor GGPP y la posterior formación de la estructura tricíclica, que es catalizada por Pl-cyc , una diterpeno sintasa bifuncional (DTS). Esta ciclasa muestra una nueva actividad DTS de clase II, cataliza una contracción del anillo y la formación de una estructura de anillo 5-6-bicíclica. En concreto, la DTS muestra dos dominios catalíticos distinguibles: Por un lado, tiene en la región N-terminal un dominio DTS de clase II, que cataliza una ciclización en cascada, dando lugar a un núcleo de decalina . Posteriormente, se producen desplazamientos variables de 1,2-protones y metilo para translocar el carbocatión hacia uno de los dos átomos de C interconectados y este intermediario induce una contracción del anillo catalizada por una base. Por tanto, el DTS de clase II promueve en general una contracción del anillo durante la ciclización de GGPP . Por otro lado, en el extremo C-terminal posee un dominio DTS de clase I, que cataliza una desfosforilación conjugada, generando el núcleo cíclico de 8 miembros, seguido de un desplazamiento de 1,5 protones y una hidroxilación estereoespecífica para obtener premutilina. [11]

Ruta biosintética propuesta de pleuromutilina. [12] [13] La parte izquierda del esquema representa un enfoque biosintético general para el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP). Los siguientes pasos de ciclización al núcleo tricíclico de pleuromutilina serán proporcionados por el dominio de la sintetasa de terpeno de clase II y clase I de Pl-cyc . La hidroxilación estereoespecífica catalítica final en C-11 y C-3 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 ), la oxidación regioespecífica del grupo 3-hidroxi a una cetona ( Pl-sdr) , la transferencia del grupo acetilo en OH-14 ( Pl-atf) y la hidroxilación final en la posición α-acetilo ( Pl-p450-3 ) conducirán a la pleuromutilina. [11]

Además, tres citocromos P450 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 y Pl-p450-3 ) están involucrados en los pasos finales de la vía biosintética de la pleuromutilina. [14] El P450-1 y el P450-2 son esenciales para la hidroxilación de dos estructuras de anillo con respecto al esqueleto de premutilina, oxidando específicamente en la posición C-11 y C-3, respectivamente. La enzima deshidrogenasa/reductasa de cadena corta ( Pl-sdr ) tiene una actividad regioespecífica y convierte el grupo 3-hidroxi en una cetona, formando el intermediario mutilina . La acetiltransferasa ( Pl-at f) cataliza la transferencia del grupo acetilo a 14-OH de la mutilina. Finalmente, Pl-p450-3 hidroxila el grupo α-metilo de la cadena lateral acetilo generando pleuromutilina. [14] [15]

Referencias

  1. ^ Maffioli, Sonia Ilaria (2013). "Resumen de un químico sobre diferentes clases de antibióticos". En Gualerzi, Claudio O.; Brandi, Letizia; Fabbretti, Attilio; Pon, Cynthia L. (eds.). Antibióticos: objetivos, mecanismos y resistencia . Wiley-VCH. págs.  1– 22. doi :10.1002/9783527659685.ch1. ISBN . 978-3-527-65968-5.S2CID11479628  .​
  2. ^ Eyal Z, Matzov D, Krupkin M, Paukner S, Riedl R, Rozenberg H, Zimmerman E, Bashan A, Yonath A (diciembre de 2016). "Un nuevo compuesto antibacteriano de pleuromutilina, su modo de unión y mecanismo de selectividad". Sci Rep . 6(39004): 39004. Bibcode :2016NatSR...639004E. doi : 10.1038/srep39004 . PMC 5154188 . PMID  27958389. 
  3. ^ ab Kavanagh F, Hervey A, Robbins WJ (septiembre de 1951). "Sustancias antibióticas de basidiomicetos: VIII. Pleurotus multilus (Fr.) Sacc. y Pleurotus passeckerianus Pilat". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 37 (9): 570– 574. Bibcode :1951PNAS...37..570K. doi : 10.1073/pnas.37.9.570 . PMC 1063423 . PMID  16589015. 
  4. ^ Novak R, Shlaes DM (febrero de 2010). "Los antibióticos pleuromutilina: una nueva clase para uso humano". Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (2): 182– 91. PMID  20112168. S2CID  41588014.
  5. ^ Kilaru S, Collins CM, Hartley AJ, Bailey AM, Foster GD (noviembre de 2009). "Establecimiento de herramientas moleculares para la manipulación genética del hongo productor de pleuromutilina Clitopilus passeckerianus". Applied and Environmental Microbiology . 75 (22): 7196– 204. Bibcode :2009ApEnM..75.7196K. doi : 10.1128/AEM.01151-09 . PMC 2786515 . PMID  19767458. S2CID 22127410 .  
  6. ^ Gibbons, E. Grant (1982). "Síntesis total de (±)-pleuromutilina". Revista de la Sociedad Química Americana . 104 (6): 1767– 1769. doi :10.1021/ja00370a067. S2CID  102155530.
  7. ^ Boeckman, Robert K.; Springer, Dane M.; Alessi, Thomas R. (1989). "Estudios sintéticos dirigidos hacia ciclooctanoides naturales. 2. Un ensamblaje estereocontrolado de (±)-pleuromutilina a través de un reordenamiento oxi-Cope estéricamente exigente". Journal of the American Chemical Society . 111 (21): 8284– 8286. doi :10.1021/ja00203a043. S2CID  96627402.
  8. ^ Fazakerley NJ, Helm MD, Procter DJ (mayo de 2013). "Síntesis total de (+)-pleuromutilina". Química: una revista europea . 19 (21): 6718– 23. doi :10.1002/chem.201300968. PMID  23589420. S2CID  46105984.
  9. ^ Murphy SK, Zeng M, Herzon SB (junio de 2017). "Una síntesis modular y enantioselectiva de los antibióticos pleuromutilina". Science . 356 (6341): 956– 959. Bibcode :2017Sci...356..956M. doi : 10.1126/science.aan0003 . PMC 7001679 . PMID  28572392. S2CID 206658420 .  
  10. ^ Lange BM, Rujan T, Martin W, Croteau R (noviembre de 2000). "Biosíntesis de isoprenoides: la evolución de dos vías antiguas y distintas en los genomas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (24): 13172– 7. Bibcode :2000PNAS...9713172M. doi : 10.1073/pnas.240454797 . PMC 27197 . PMID  11078528. 
  11. ^ ab Lin HC, Hewage RT, Lu YC, Chooi YH (enero de 2019). "Biosíntesis de productos naturales bioactivos de Basidiomycota". Química orgánica y biomolecular . 17 (5): 1027– 1036. doi :10.1039/C8OB02774A. PMID  30608100. S2CID  58661785.
  12. ^ Birch, AJ; Holzapfel, CW; Rickards, RW (enero de 1966). "La estructura y algunos aspectos de la biosíntesis de la pleuromutilina". Tetrahedron . 22 : 359– 387. doi :10.1016/S0040-4020(01)90949-4.
  13. ^ Arigoni D (1968-01-01). "Algunos estudios sobre la biosíntesis de terpenos y compuestos relacionados". Química pura y aplicada . 17 (3): 331– 48. doi : 10.1351/pac196817030331 . PMID  5729285. S2CID  34616923.
  14. ^ ab Alberti F, Khairudin K, Venegas ER, Davies JA, Hayes PM, Willis CL, et al. (noviembre de 2017). "La expresión heteróloga revela la biosíntesis del antibiótico pleuromutilina y genera derivados semisintéticos bioactivos". Nature Communications . 8 (1): 1831. Bibcode :2017NatCo...8.1831A. doi :10.1038/s41467-017-01659-1. PMC 5705593 . PMID  29184068. 
  15. ^ Bailey AM, Alberti F, Kilaru S, Collins CM, de Mattos-Shipley K, Hartley AJ, et al. (mayo de 2016). "Identificación y manipulación del grupo de genes de pleuromutilina de Clitopilus passeckerianus para aumentar la producción rápida de antibióticos". Scientific Reports . 6 (1): 25202. Bibcode :2016NatSR...625202B. doi :10.1038/srep25202. PMC 4855138 . PMID  27143514. 

Lectura adicional

  • Long KS, Hansen LH, Jakobsen L, Vester B (abril de 2006). "Interacción de los derivados de pleuromutilina con el centro de la peptidil transferasa ribosómica". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 50 (4): 1458– 62. doi : 10.1128/AAC.50.4.1458-1462.2006 . PMC  1426994. PMID  16569865. S2CID  8900413 .
  • Lolk L, Pøhlsgaard J, Jepsen AS, Hansen LH, Nielsen H, Steffansen SI, et al. (agosto de 2008). "Un enfoque de química de clic para conjugados de pleuromutilina con nucleósidos o derivados de nucleósidos acíclicos y su unión al ribosoma bacteriano". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (16): 4957– 67. doi :10.1021/jm800261u. PMID  18680270. S2CID  931146.
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