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Poloxámero

Estructura general con a = 2–130 y b = 15–67 Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (poli( óxido ...

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Estructura general con a = 2–130 y b = 15–67

Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno (poli( óxido de propileno )) flanqueada por dos cadenas hidrofílicas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). El término poloxámero fue acuñado por el inventor de BASF, Irving Schmolka, quien recibió la patente de estos materiales en 1973. [ 1 ] Los poloxámeros también se conocen con los nombres comerciales Pluronic , [ 2 ] Kolliphor (grado farmacéutico), [ 3 ] y Synperonic . [ 4 ]

Debido a que las longitudes de los bloques de polímero se pueden personalizar, existen muchos poloxámeros diferentes que tienen propiedades ligeramente diferentes. Para el término genérico poloxámero , estos copolímeros se nombran comúnmente con la letra P (de poloxámero) seguida de tres dígitos: los dos primeros dígitos multiplicados por 100 dan la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno, y el último dígito multiplicado por 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, P407 = poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 4000  g/mol y un 70 % de contenido de polioxietileno). Para los nombres comerciales Pluronic y Synperonic, la codificación de estos copolímeros comienza con una letra para definir su forma física a temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, F = escama (sólido)) seguida de dos o tres dígitos, el primer dígito (dos dígitos en un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo; y el último dígito multiplicado por 10 da el porcentaje de contenido de polioximetileno (por ejemplo, L61 indica una masa molecular de polioxipropileno de 1800  g/mol y un contenido de polioximetileno del 10 % ). En el ejemplo dado, poloxámero 181 (P181) = Pluronic L61 y Synperonic PE/L 61.

Propiedades comunes del poloxámero

Micelización y transiciones de fase

Una característica importante de las soluciones de poloxámeros es su autoensamblaje y comportamiento termogelificante dependiente de la temperatura. Las soluciones acuosas concentradas de poloxámeros son líquidas a bajas temperaturas y forman un gel a temperaturas más altas en un proceso reversible. Las transiciones que ocurren en estos sistemas dependen de la composición del polímero (peso molecular y relación molar hidrófila / hidrófoba ).

A bajas temperaturas y concentraciones (por debajo de la temperatura y concentración micelar crítica ), los copolímeros de bloque individuales (unímeros) se encuentran en solución. Por encima de estos valores, se produce la agregación de unímeros individuales en un proceso denominado micelización . Esta agregación es impulsada por la deshidratación del bloque hidrofóbico de polioxipropileno, que se vuelve progresivamente menos soluble a medida que aumenta la concentración del polímero o la temperatura. La agregación de varios unímeros se produce para minimizar las interacciones de los bloques de PPO con el disolvente. De este modo, el núcleo de los agregados está formado por los bloques insolubles (polioxipropileno), mientras que la porción soluble ( polioxietileno ) forma la capa externa de las micelas.

Se ha demostrado que los mecanismos de micelización en equilibrio dependen de dos tiempos de relajación: (1) el primero y más rápido (en la escala de decenas de microsegundos) corresponde al intercambio de unímeros entre micelas y la solución a granel y sigue el modelo de Aniansson-Wall (inserción y expulsión paso a paso de cadenas poliméricas individuales), [ 11 ] y (2) el segundo y mucho más lento (en el rango de milisegundos) se atribuye a la formación y ruptura de unidades micelares completas que conducen al equilibrio final del tamaño micelar.

Además de las micelas esféricas, también se pueden formar micelas alargadas o con forma de gusano. La geometría final dependerá de los costos entrópicos del estiramiento de los bloques, que están directamente relacionados con su composición (tamaño y relación polioxipropileno/polioxietileno). [ 12 ] Los mecanismos involucrados en la transformación de la forma son diferentes en comparación con la dinámica de la micelización. Se propusieron dos mecanismos para las transiciones de esfera a varilla de micelas de copolímeros de bloque, en los que el crecimiento micelar puede ocurrir por (A) fusión/fragmentación de micelas o (B) fusión/fragmentación concomitante de micelas e intercambio de unímeros, seguido de un alisado de las estructuras con forma de varilla. [ 13 ]

Con incrementos mayores de temperatura y/o concentración, pueden ocurrir otros fenómenos, como la formación de mesofases altamente ordenadas (cúbicas, hexagonales y lamelares). Finalmente, la deshidratación completa de los bloques de polioxipropileno y el colapso de las cadenas de polioxietileno provocarán turbidez y/o separación de fases macroscópica. Esto se debe a que los enlaces de hidrógeno entre el polioxietileno y las moléculas de agua se rompen a altas temperaturas, y el polioxietileno se vuelve insoluble en agua.

Las transiciones de fase también pueden verse influenciadas en gran medida por el uso de aditivos como sales y alcoholes. Las interacciones con las sales están relacionadas con su capacidad para actuar como formadores de estructura del agua ( salting-out ) o rompedores de la estructura del agua (salting-in). Las sales de salting-out aumentan la autohidratación del agua a través de enlaces de hidrógeno y reducen la hidratación de los copolímeros, reduciendo así la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica . Los electrolitos de salting-in reducen la autohidratación del agua y aumentan la hidratación del polímero, aumentando así la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica . Las diferentes sales se han categorizado según la serie de Hofmeister de acuerdo con su poder de "salting-out". Se han construido diferentes diagramas de fase que caracterizan todas estas transiciones para la mayoría de los poloxámeros utilizando una gran variedad de técnicas experimentales (por ejemplo, SAXS, calorimetría diferencial de barrido , mediciones de viscosidad, dispersión de luz).

Usos

Debido a su estructura anfifílica , estos polímeros poseen propiedades tensioactivas que los hacen útiles en aplicaciones industriales. Entre otras cosas, pueden utilizarse para aumentar la solubilidad en agua de sustancias hidrofóbicas y oleosas, o bien para mejorar la miscibilidad de dos sustancias con diferente hidrofobicidad. Por este motivo, estos polímeros se utilizan comúnmente en aplicaciones industriales, cosméticas y farmacéuticas. También se han evaluado para diversas aplicaciones de administración de fármacos y se ha demostrado que sensibilizan los cánceres resistentes a los medicamentos a la quimioterapia.

En aplicaciones de bioprocesos, los poloxámeros se utilizan en medios de cultivo celular por sus efectos amortiguadores, ya que su adición reduce las condiciones de cizallamiento para las células en los reactores. Existen grados de poloxámeros disponibles comercialmente específicamente para cultivo celular, incluido Kolliphor P 188 Bio. [ 14 ]

En ciencia de los materiales, el poloxámero P123 se ha utilizado recientemente en la síntesis de materiales mesoporosos, incluido el SBA-15 .

En la ciencia coloidal , ciertos poloxámeros como Pluronic F-108 o Pluronic F-127 se utilizan como estabilizadores estéricos para prevenir la coalescencia y/o reducir la agregación. [ 15 ] En el caso de coloides hidrofóbicos, el bloque hidrofóbico interno del poloxámero se absorbe en el coloide mientras que las dos colas hidrofílicas permanecen suspendidas en la solución, creando una barrera estérica.

Al mezclarse con agua, las soluciones concentradas de poloxámeros pueden formar hidrogeles. Estos geles se pueden extruir fácilmente, actuando como soporte para otras partículas, y se utilizan para la robocasting . [ 16 ]

Efecto biológico

El trabajo liderado por Kabanov ha demostrado recientemente que algunos de estos polímeros, originalmente considerados moléculas portadoras inertes, tienen un efecto muy real en los sistemas biológicos independientemente del fármaco que transportan. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Se ha demostrado que los poloxámeros se incorporan a las membranas celulares, afectando la microviscosidad de las mismas. Los polímeros parecen tener el mayor efecto cuando son absorbidos por la célula como unímero en lugar de como micela . [ 21 ]

En células cancerosas multirresistentes

Se ha demostrado que los poloxámeros se dirigen preferentemente a las células cancerosas, debido a las diferencias en la membrana de estas células en comparación con las células no cancerosas. También se ha demostrado que los poloxámeros inhiben las proteínas MDR y otros transportadores de eflujo de fármacos en la superficie de las células cancerosas; las proteínas MDR son responsables del eflujo de fármacos fuera de las células y, por lo tanto, aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina .

Otro efecto de los polímeros sobre las células cancerosas es la inhibición de la producción de ATP en células cancerosas multirresistentes (MDR). Los polímeros parecen inhibir las proteínas respiratorias I y IV, y el efecto sobre la respiración parece ser selectivo para las células cancerosas MDR, lo que podría explicarse por la diferencia en las fuentes de energía entre las células MDR y las sensibles (ácidos grasos y glucosa, respectivamente).

También se ha demostrado que los poloxámeros mejoran la señalización protoapoptótica, disminuyen la defensa antiapoptótica en las células MDR, inhiben el sistema de desintoxicación glutatión/glutatión S-transferasa, inducen la liberación de citocromo C, aumentan las especies reactivas de oxígeno en el citoplasma y eliminan el secuestro de fármacos dentro de las vesículas citoplasmáticas.

Sobre el factor nuclear kappa B

Se ha demostrado que ciertos poloxámeros, como el P85, no solo pueden transportar genes diana a las células diana, sino también aumentar la expresión génica. Asimismo, se ha demostrado que ciertos poloxámeros, como el P85 y el L61, estimulan la transcripción de los genes NF kappaB, aunque el mecanismo por el cual esto se logra es actualmente desconocido, salvo que se ha demostrado que el P85 induce la fosforilación del receptor kappa inhibidor.

Posible degradación por sonicación

Wang et al. informaron que las soluciones acuosas de poloxámero 188 (Pluronic F-68) y poloxámero 407 (Pluronic F-127) sonicadas en presencia o ausencia de nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWNT) pueden volverse altamente tóxicas para las células cultivadas. Además, la toxicidad se correlacionó con la degradación sonolítica de los polímeros. [ 22 ]

Referencias

  1. ↑ US 3740421 , Schmolka IR, "Geles acuosos de polioxietileno-polioxipropileno", publicado el 19 de junio de 1973, asignado a BASF Wyandotte Corp. 
  2. ↑ "BASF - Información del producto del catálogo de productos químicos - Pluronics" . Sitio web de BASF Corporation . Consultado el 9 de diciembre de 2008 .
  3. ↑ "Poloxámeros" . BASF Pharma Solutions .
  4. ↑ "Sinperónico" . Croda .
  5. ^ Patel , Dhruvi; Vaswani, Payal; Sengupta, Sumana; Ray, Debes; Bhatia, Dhiraj; Choudhury, Sharmistha Dutta; Aswal, Vinod K.; Kuperkar, Ketan; Bahadur, Pratap (febrero de 2023). "Comportamiento de fase termosensible y generación de autoensamblaje a nanoescala en Pluronics® normal e inverso". Ciencia de coloides y polímeros . 301 (2): 75– 92. doi : 10.1007/s00396-022-05039-0 .
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Lecturas adicionales

  • Karmarkar AB, Gonjari ID, Hosmani AH (2008). "Poloxámeros y sus aplicaciones" . Artículos de estudiantes de farmacia .
  • Vídeo Poloxamer-188: Un enfoque revolucionario para la curación de lesiones