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Polimixina

Colistina Polimixina B (R=H es polimixina B2, R=CH3 es polimixina B1) Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en...

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Colistina
Polimixina B (R=H es polimixina B2, R=CH3 es polimixina B1)

Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Su mecanismo de acción principal consiste en la ruptura de la membrana celular bacteriana . Forman parte de una clase más amplia de moléculas denominadas péptidos no ribosomales .

Son producidas en la naturaleza por bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymyxa .

Uso médico

Los antibióticos polimixínicos son relativamente neurotóxicos y nefrotóxicos , por lo que generalmente se utilizan solo como último recurso si los antibióticos modernos son ineficaces o están contraindicados. Su uso típico es para infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa multirresistentes o Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas . [ 1 ] [ 2 ] Las polimixinas tienen menor efecto sobre los organismos Grampositivos y, a veces, se combinan con otros agentes (como trimetoprima/polimixina ) para ampliar su espectro de acción. [ 3 ]

Las polimixinas B no se absorben en el tracto gastrointestinal, por lo que solo se administran por vía oral si el objetivo es desinfectar el tracto gastrointestinal. [ 3 ] Otra vía de administración se elige para el tratamiento sistémico, por ejemplo, parenteral (a menudo intravenosa) o por inhalación. [ 1 ] [ 3 ] También se utilizan externamente en forma de crema o gotas para tratar la otitis externa (oído de nadador) y como componente de ungüento antibiótico triple para tratar y prevenir infecciones cutáneas. [ 3 ] [ 4 ]

Mecanismo de acción

Tras unirse al lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias Gram negativas, las polimixinas alteran tanto la membrana externa como la interna. La cola hidrofóbica es importante para causar daño a la membrana, lo que sugiere un modo de acción similar al de un detergente . [ 1 ]

La eliminación de la cola hidrofóbica de la polimixina B produce el nonapéptido de polimixina, que aún se une al LPS, pero ya no mata la célula bacteriana. Sin embargo, todavía aumenta de forma detectable la permeabilidad de la pared celular bacteriana a otros antibióticos, lo que indica que aún causa cierto grado de desorganización de la membrana. [ 5 ]

Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar resistencia a las polimixinas mediante diversas modificaciones de la estructura del LPS que inhiben la unión de las polimixinas al LPS. [ 6 ]

La resistencia a este antibiótico ha ido en aumento, especialmente en el sur de China. Recientemente, el gen mcr-1 , que confiere la resistencia a los antibióticos, se ha aislado de plásmidos bacterianos en Enterobacteriaceae . [ 7 ] [ 8 ]

Química

Los números indican la secuencia de adición de aminoácidos.

Las polimixinas son un grupo de polipéptidos cíclicos no ribosomales (PNR) biosintetizados por bacterias del género Paenibacillus . Las polimixinas constan de 10 residuos de aminoácidos , seis de los cuales son ácido L-α,γ-diaminobutírico (L-DAB). Estos residuos de DAB confieren a las polimixinas múltiples grupos con carga positiva a pH fisiológico. Siete residuos de aminoácidos forman el componente cíclico principal, mientras que los otros tres se extienden desde uno de los residuos cíclicos como una cadena lineal que termina en ácido 6-metiloctanoico o ácido 6-metilheptanoico en el extremo N-terminal . Durante la ciclación, el residuo 10 se une al residuo puente 4. [ 9 ] Los residuos de aminoácidos y los monómeros de DAB generalmente están en la configuración L (levo), sin embargo, se ha observado que ciertas cepas como P. polymyxa PKB1 incorporan DAB con la configuración D (dextro) en la posición 3 produciendo variaciones de polimixina B. [ 10 ]

La polimixina M también se conoce como "mattacina". [ 11 ]

Biosíntesis

Múltiples dominios enzimáticos para formar el producto natural polimixina D

Las polimixinas son producidas por sistemas de sintetasas de péptidos no ribosomales en bacterias Gram positivas como Paenibacillus polymyxa . Al igual que otros péptidos no ribosomales, las polimixinas se ensamblan mediante sintetasas con múltiples módulos, cada uno de los cuales contiene un conjunto de dominios enzimáticos que actúan secuencialmente sobre la cadena en crecimiento, añadiendo el siguiente residuo y extendiéndola a través de la formación de enlaces peptídicos y reacciones de condensación. Los pasos finales implican un dominio tioesterasa en el extremo C-terminal del último módulo para ciclar la molécula y liberar la cadena de la enzima. [ 12 ]

Investigación

Las polimixinas se utilizan para neutralizar o absorber contaminantes de LPS en muestras, por ejemplo, en experimentos inmunológicos. Minimizar la contaminación por LPS puede ser importante, ya que el LPS puede provocar reacciones intensas en las células inmunitarias, distorsionando los resultados experimentales.

Al aumentar la permeabilidad del sistema de membrana bacteriana, la polimixina también se utiliza en el trabajo clínico para aumentar la liberación de toxinas secretadas, como la toxina Shiga , de Escherichia coli . [ 13 ]

El problema global del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha generado un renovado interés en su uso. [ 14 ]

Mezclas de compuestos en el fármaco polimixina B

En las formulaciones del fármaco comercial Polimixina, las principales polimixinas son B1 y B2, que representan el 75 % y el 15 % de la mezcla final, respectivamente. [ 15 ] La polimixina B1, a su vez, comprende varios isómeros, como la isoleucina-polimixina B1 y la B1-1. [ 15 ] El principal impedimento en la purificación y el aislamiento de un isómero se debe a las mínimas diferencias estructurales entre la polimixina B1 y la B2, que difieren únicamente en un carbono en la sexta posición de la cadena lateral de acilo graso unida a la D-fenilalanina de la estructura. La polimixina B1 contiene ácido 6-metiloctanoico, mientras que la polimixina B2 contiene ácido 6-metilheptanoico. [ 16 ] De manera similar, las polimixinas B3 y B4 también difieren en esta posición, con la B3 conteniendo ácido octanoico y la B4 presentando ácido heptanoico. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Velkov T, Roberts KD, Nation RL, Thompson PE, Li J (junio de 2013). "Farmacología de las polimixinas: nuevas perspectivas sobre una clase de antibióticos 'antigua'" . Future Microbiology . 8 (6): 711– 724. doi : 10.2217/fmb.13.39 . PMC 3852176. PMID 23701329 .  
  2. ↑ Falagas ME, Kasiakou SK (febrero de 2006). "Toxicidad de las polimixinas: una revisión sistemática de la evidencia de estudios antiguos y recientes" . Critical Care . 10 (1): R27. doi : 10.1186/cc3995 . PMC 1550802. PMID 16507149 .  
  3. 1 2 3 4 Poirel L, Jayol A, Nordmann P (abril de 2017). "Polimixinas: actividad antibacteriana, pruebas de susceptibilidad y mecanismos de resistencia codificados por plásmidos o cromosomas" . Clinical Microbiology Reviews . 30 (2): 557– 596. doi : 10.1128/CMR.00064-16 . PMC 5355641. PMID 28275006 .  
  4. ↑ Ogbru O. "Sulfato de neomicina (Cortisporin): efectos secundarios y dosificación del fármaco" . MedicineNet . Consultado el 11 de junio de 2017 .
  5. ↑ Tsubery H, Ofek I, Cohen S, Fridkin M (1 de enero de 2000). "Estudio de la relación estructura-actividad del nonapéptido de polimixina B". The Biology and Pathology of Innate Immunity Mechanisms . Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 479. pp. 219–222 . doi : 10.1007/0-306-46831-X_18 . ISBN   978-0-306-46409-6. PMID 10897422 . 
  6. ↑ Tran AX, Lester ME, Stead CM, Raetz CR, Maskell DJ, McGrath SC, et al. (agosto de 2005). "La resistencia al péptido antimicrobiano polimixina requiere la miristoilación del lípido A de Escherichia coli y Salmonella typhimurium" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (31): 28186– 28194. doi : 10.1074/jbc.M505020200 . PMID 15951433 .  
  7. ↑ Wolf J (diciembre de 2015). "La resistencia a los antibióticos amenaza la eficacia de la profilaxis". The Lancet. Enfermedades infecciosas . 15 (12): 1368– 1369. doi : 10.1016/S1473-3099(15)00317-5 . PMID 26482598 . 
  8. ↑ Liu YY, Wang Y, Walsh TR, Yi LX, Zhang R, Spencer J, et al. (febrero de 2016). "Surgimiento del mecanismo de resistencia a la colistina mediado por plásmidos MCR-1 en animales y seres humanos en China: un estudio microbiológico y de biología molecular". The Lancet. Enfermedades infecciosas . 16 (2): 161– 168. doi : 10.1016/S1473-3099(15)00424-7 . PMID 26603172 .  
  9. ↑ Dewick PM (3 de enero de 2002). Productos naturales medicinales: un enfoque biosintético . John Wiley & Sons. ISBN 9780471496410.
  10. ↑ Shaheen M, Li J, Ross AC, Vederas JC, Jensen SE (diciembre de 2011). "Paenibacillus polymyxa PKB1 produce variantes de antibióticos de tipo polimixina B". Chemistry & Biology . 18 (12): 1640–8 . doi : 10.1016/j.chembiol.2011.09.017 . PMID 22195566 . 
  11. ↑ Martin NI, Hu H, Moake MM, Churey JJ, Whittal R, Worobo RW, et al. (abril de 2003). "Aislamiento, caracterización estructural y propiedades de la mattacina (polimixina M), un antibiótico peptídico cíclico producido por Paenibacillus kobensis M" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (15): 13124– 13132. doi : 10.1074/jbc.M212364200 . PMID 12569104 .  
  12. ↑ Kopp F, Marahiel MA (agosto de 2007). "Estrategias de macrociclización en la biosíntesis de policétidos y péptidos no ribosomales". Natural Product Reports . 24 (4): 735– 749. doi : 10.1039/b613652b . PMID 17653357 . 
  13. ^ Yokoyama K, Horii T, Yamashino T, Hashikawa S, Barua S, Hasegawa T, et al. (Noviembre de 2000). "Producción de toxina shiga por Escherichia coli medida con referencia a las toxinas asociadas a vesículas de membrana" . Cartas de microbiología FEMS . 192 (1): 139– 144. doi : 10.1111/j.1574-6968.2000.tb09372.x . PMID 11040442 .  
  14. ↑ Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A (octubre de 2008). "Potencial de los antibióticos de generaciones anteriores para abordar la necesidad actual de nuevos antibióticos". Expert Review of Anti-Infective Therapy . 6 (5): 593– 600. doi : 10.1586/14787210.6.5.593 . PMID 18847400. S2CID 13158593 .  
  15. 1 2 Meng M, Wang L, Liu S, Jaber OM, Gao L, Chevrette L, et al. (febrero de 2016). "Cuantificación simultánea de polimixina B1, polimixina B2 y polimixina B1-1 en plasma humano y orina humana tratada mediante extracción en fase sólida y cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem". Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences . 1012– 1013: 23– 36. doi : 10.1016/j.jchromb.2016.01.013 . PMID 26803416 .  
  16. ↑ Velkov T, Thompson PE, Nation RL, Li J (marzo de 2010). "Relaciones estructura-actividad de los antibióticos polimixina" . Journal of Medicinal Chemistry . 53 (5): 1898–1916 . doi : 10.1021/jm900999h . PMC 2907661. PMID 19874036 .  
  17. ↑ Orwa JA, Govaerts C, Busson R, Roets E, Van Schepdael A, Hoogmartens J (abril de 2001). "Aislamiento y caracterización estructural de los componentes de la polimixina B". Journal of Chromatography A. 912 ( 2): 369–373 . doi : 10.1016/s0021-9673(01)00585-4 . PMID 11330807 .