Alirocumab

Alirocumab , que se comercializa bajo la marca Praluent , es un medicamento que se utiliza como tratamiento de segunda línea para el colesterol alto en adultos cuyo colesterol no se controla con dieta y tratamiento con estatinas . Es un anticuerpo monoclonal humano que pertenece a una nueva clase de fármacos anticolesterol, conocidos como inhibidores de PCSK9 , y fue el primer agente de este tipo en recibir la aprobación de la FDA . La aprobación de la FDA estaba supeditada a la finalización de más ensayos clínicos para determinar mejor la eficacia y la seguridad. ^[6]

Los efectos secundarios comunes incluyen nasofaringitis (resfriado), reacciones en el lugar de la inyección y gripe. ^[4]

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos ^[4] y en la Unión Europea en 2015. ^[5]

El alirocumab se utiliza como tratamiento de segunda línea para reducir el colesterol LDL en adultos con una forma grave de colesterol alto hereditario y en personas con aterosclerosis que requieren una reducción adicional del colesterol LDL cuando la dieta y el tratamiento con estatinas no han funcionado. ^[3] Se administra mediante inyección subcutánea. ^[3] A julio de 2015, no se sabe si el alirocumab previene la muerte prematura por enfermedad cardiovascular o previene los ataques cardíacos; ^[3] en ese momento se estaba llevando a cabo un ensayo clínico para determinar los resultados, ^[7] cuyos resultados se esperaban en 2017. ^[8] En noviembre de 2018, The New England Journal of Medicine publicó los resultados positivos de un ensayo clínico con alirocumab. Según el estudio, el alirocumab redujo significativamente los eventos cardiovasculares adversos importantes en un 15% y se asoció con un riesgo un 15% menor de muerte por cualquier causa (cociente de riesgo [HR] 0,85; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,73 a 0,98). ^[9]

En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una indicación para alirocumab para tratar a adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH), una afección genética que causa colesterol extremadamente alto. ^[4] No está destinado a usarse solo, sino que se agrega a otros tratamientos para HoFH. ^[4]

Los efectos secundarios que ocurrieron en más del 2% de las personas tratadas con alirocumab en ensayos clínicos y que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo incluyeron irritación de nariz y garganta, reacciones y hematomas en el lugar de la inyección, síntomas similares a los de la gripe, infección del tracto urinario, diarrea, bronquitis y tos, y dolor muscular, molestias y espasmos. ^[3]

No hay datos disponibles sobre el uso de alirocumab en mujeres embarazadas para evaluar los riesgos para el feto , ni tampoco hay datos sobre su uso en niños. ^[3]

Alirocumab actúa inhibiendo la proteína PCSK9 . ^[10] La PCSK9 se une al receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) (que elimina el colesterol de la circulación), y esa unión hace que el receptor se degrade y se elimine menos colesterol LDL de la circulación. La inhibición de la PCSK9 evita que el receptor se degrade y promueve la eliminación del colesterol LDL de la circulación. ^[11]

Tras la administración subcutánea de alirocumab, la supresión máxima de PCSK9 libre se produce en un plazo de 4 a 8 horas y tiene una semivida aparente de 17 a 20 días. La inhibición depende de la dosis. El anticuerpo se distribuye por la circulación y se elimina en concentraciones bajas mediante la unión a su diana, y en concentraciones más altas a través de una vía proteolítica . ^[3]

Alirocumab es un anticuerpo monoclonal humano del isotipo IgG1 . ^[12] Está formado por dos cadenas pesadas humanas unidas por disulfuro , cada una de ellas unida por disulfuro a una cadena ligera humana . Tiene un peso molecular aproximado de 146 kDa. ^[3]

Se produce utilizando células de ovario de hámster chino transfectadas con ADN recombinante , que se cultivan en tanques . ^[3]

La importancia de la PCSK9 como objetivo biológico para el descubrimiento de fármacos surgió en 2003, cuando una serie de descubrimientos condujeron a la identificación de la proteína y su gen, su papel en causar algunos casos de hipercolesterolemia familiar cuando están presentes algunas mutaciones y su papel en causar niveles muy bajos de colesterol LDL cuando están presentes otras mutaciones. ^[13]

El descubrimiento y la validación del objetivo desencadenaron una carrera entre las empresas farmacéuticas y biotecnológicas. ^{[14] [15]}

Alirocumab fue descubierto por Regeneron Pharmaceuticals utilizando su ratón "VelocImmune", ^[16] en el que muchos de los genes que codifican anticuerpos han sido reemplazados por genes humanos. ^{[17] [18] [19] : 255–258} En una presentación para inversores, Regeneron afirmó que con su sistema, solo tomó alrededor de 19 meses desde que inmunizaron por primera vez a los ratones con PCSK9 hasta que presentaron su IND . ^{[20] : Diapositiva 26} Alirocumab fue desarrollado conjuntamente con Sanofi bajo un acuerdo hecho en 2007. ^[21] Antes de recibir su nombre no propietario internacional , se conocía como REGN727 y SAR236553. ^[22]

Los resultados del ensayo de fase 1 se informaron en 2012 en The New England Journal of Medicine . ^{[17] [23]} Un ensayo de fase 3 de pacientes intolerantes a las estatinas llamado ODYSSEY duró 65 semanas. ^[24] Los resultados se presentaron en la reunión de la Sociedad Europea de Cardiología de 2014. ^[25] En abril de 2015 se publicó un estudio de 78 semanas de alirocumab en 2341 personas que tomaban estatinas y que tenían un alto riesgo de eventos cardiovasculares y niveles altos de colesterol LDL. Este estudio mostró una reducción significativa de los niveles de colesterol LDL en pacientes que tomaban tanto alirocumab como estatinas orales en comparación con pacientes placebo que solo tomaban estatinas orales. ^[26] Se están realizando estudios para evaluar los efectos del alirocumab en individuos normocolesterolémicos. ^[27]

En julio de 2014, Regeneron y Sanofi anunciaron que habían comprado un bono de revisión prioritaria que BioMarin había ganado por una reciente aprobación de un fármaco para una enfermedad rara por 67,5 millones de dólares; el bono redujo cuatro meses el tiempo de revisión regulatoria para alirocumab y fue parte de su estrategia para vencer a Amgen en el mercado con la primera aprobación de un inhibidor de PCSK9. ^{[28] [29] [30]}

En julio de 2015, la FDA aprobó el alirocumab como tratamiento de segunda línea para reducir el colesterol LDL en adultos con colesterol alto hereditario y personas con aterosclerosis que requieren una reducción adicional del colesterol LDL cuando la dieta y el tratamiento con estatinas no han funcionado. ^[7] Esta fue la primera aprobación de un inhibidor de PCSK9 . ^[7] La ​​aprobación de la FDA dependía de la finalización de más ensayos clínicos para determinar mejor la eficacia y la seguridad. ^[31]

Regeneron y Amgen habían solicitado protección de patentes para sus anticuerpos monoclonales y las empresas terminaron en litigios de patentes en los EE. UU. En marzo de 2016, un tribunal de distrito determinó que alirocumab infringía las patentes de Amgen; Amgen luego solicitó una orden judicial que prohibiera a Regeneron y Sanofi comercializar alirocumab, que fue concedida en enero de 2017. El juez dio a Regeneron y Sanofi 30 días para apelar antes de que la orden judicial entrara en vigencia. ^[32] En octubre de 2017, el Tribunal de Apelaciones de EE. UU. revocó la prohibición y ordenó un nuevo juicio después de encontrar que el jurado recibió instrucciones incorrectas y se retuvieron pruebas. A Regeneron y Sanofi se les permitió continuar comercializando alirocumab durante el proceso de apelación. ^[33]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación de Praluent a Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ^[4]

En 2014, cuando los inhibidores de PCSK9 se acercaban a la aprobación regulatoria, los analistas de mercado estimaron que el mercado general para estos medicamentos podría ser de $10 mil millones por año, con cada uno de los medicamentos competidores de alirocumab y Amgen teniendo ventas de $3 mil millones por año, y otros competidores dividiéndose los $4 mil millones restantes, según estimaciones de un precio anual para alirocumab de $10,000 por año. ^[34] Al mismo tiempo, los administradores de beneficios de farmacia como Express Scripts y CVS Caremark , si bien reconocieron que los nuevos medicamentos podrían ayudar a los pacientes que de otra manera quedarían con niveles de colesterol descontrolados, y reconociendo que los biofarmacéuticos inyectables siempre serán más caros que las píldoras, y especialmente más caros que las píldoras genéricas, expresaron preocupaciones sobre la carga de los nuevos costos en el sistema de atención médica. ^[34]

Cuando se aprobó el medicamento en julio de 2015, el precio anunciado era más alto de lo que los analistas habían predicho: 14.600 dólares al año. ^[8] Los administradores de beneficios farmacéuticos continuaron expresando sus preocupaciones, al igual que las compañías de seguros y algunos médicos, que estaban especialmente preocupados por el precio, a la luz del hecho de que la aprobación de la FDA se basó solo en la reducción del colesterol, y no en mejores resultados de salud, como menos ataques cardíacos o una vida más larga. ^[8]

El tratamiento para las personas con colesterol muy alto que no se puede controlar con dieta o estatinas es la aféresis , que es similar a la diálisis en la que una persona visita una clínica cada mes y su sangre se filtra mecánicamente, en este caso para eliminar el colesterol LDL. Ese tratamiento cuesta $8000 por mes o $96,000 por año. El precio del alirocumab se determinó en parte basándose en que la aféresis ya no es necesaria. ^[6]

Alirocumab es el nombre común internacional. ^[12]