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Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar ( HF ) es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol , específicamente niveles muy altos de colesterol de lipoproteínas ...

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La hipercolesterolemia familiar ( HF ) es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol , específicamente niveles muy altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL), en la sangre y enfermedades cardiovasculares tempranas . Las mutaciones más comunes disminuyen el número de receptores LDL funcionales en el hígado o producen receptores LDL anormales que nunca llegan a la superficie celular para funcionar correctamente (tráfico anormal). [ 1 ] Dado que la bioquímica corporal subyacente es ligeramente diferente en individuos con HF, sus niveles altos de colesterol responden menos a los métodos de control del colesterol que suelen ser más efectivos en personas sin HF (como la modificación de la dieta y las estatinas ). Sin embargo, el tratamiento (incluidas dosis más altas de estatinas e inhibidores de PCSK9 ) suele ser efectivo.

La HF se clasifica como una dislipidemia familiar tipo 2. [ 2 ] Existen cinco tipos de dislipidemia familiar (sin incluir subtipos), y cada una se clasifica según el perfil lipídico alterado y la anomalía genética. Por ejemplo, el LDL alto (a menudo debido a un defecto del receptor de LDL) es de tipo 2. Otros incluyen defectos en el metabolismo de los quilomicrones , el metabolismo de los triglicéridos y el metabolismo de otras partículas que contienen colesterol, como VLDL e IDL.

Aproximadamente 1 de cada 100 a 200 personas tienen mutaciones en el gen LDLR que codifica la proteína receptora de LDL , que normalmente elimina el LDL de la circulación, o en el gen APOB que codifica la apolipoproteína B (ApoB), la parte de las partículas de LDL que se une a los receptores de LDL. Las mutaciones en otros genes son raras pero importantes de conocer, incluidas las mutaciones de ganancia de función en el gen PCSK9 que codifica la enzima PCSK9 (que degrada los receptores de LDL), lo que resulta en una menor disponibilidad de receptores de LDL. Las mutaciones de PCSK9 causan menos del 5% de los casos de FH según la mayoría de los estudios epidemiológicos. [ 3 ] Las personas que tienen una copia anormal (son heterocigotas ) del gen LDLR pueden desarrollar enfermedad cardiovascular prematuramente a la edad de 30 a 40 años. Tener dos copias anormales (ser homocigoto ) puede causar enfermedad cardiovascular grave en la infancia. La FH heterocigota es un trastorno genético común, heredado de forma autosómica dominante , que se presenta en 1 de cada 250 personas en la mayoría de los países; [ 4 ] la FH homocigota es mucho más rara, presentándose en 1 de cada 300 000 personas.

La hipercolesterolemia familiar heterocigota se trata normalmente con estatinas , secuestradores de ácidos biliares u otros agentes hipolipemiantes que reducen los niveles de colesterol. En los casos nuevos, generalmente se ofrece asesoramiento genético . La hipercolesterolemia familiar homocigota a menudo no responde al tratamiento médico y puede requerir otros tratamientos, incluida la aféresis de LDL (eliminación de LDL mediante un método similar a la diálisis ) y, ocasionalmente , el trasplante de hígado . [ 5 ]

Signos y síntomas

Signos físicos

Los niveles altos de colesterol normalmente no causan síntomas. Se pueden observar depósitos amarillos de grasa rica en colesterol en diversas partes del cuerpo, como alrededor de los párpados (conocido como xantelasma palpebral ), el borde externo del iris (conocido como arco senil de la córnea ) y en los tendones de las manos, codos, rodillas y pies, en particular el tendón de Aquiles (conocido como xantoma tendinoso ). [ 5 ] [ 6 ]

Enfermedad cardiovascular

La acumulación acelerada de colesterol en las paredes de las arterias conduce a la aterosclerosis , la causa subyacente de la enfermedad cardiovascular. El problema más común en la HF es el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis de las arterias coronarias que irrigan el corazón ) a una edad mucho más temprana de lo que se esperaría en la población general. Esto puede provocar angina de pecho (dolor o presión en el pecho al realizar esfuerzos) o infartos . Con menos frecuencia, se ven afectadas las arterias del cerebro ; esto puede provocar ataques isquémicos transitorios (episodios breves de debilidad en un lado del cuerpo o incapacidad para hablar) o, en ocasiones , accidentes cerebrovasculares . La enfermedad arterial oclusiva periférica (obstrucción de las arterias de las piernas) se produce principalmente en personas con HF que fuman ; esto puede causar dolor en los músculos de las pantorrillas al caminar que se resuelve con el reposo ( claudicación intermitente ) y problemas debido a una disminución del suministro de sangre a los pies (como gangrena ). [ 7 ] El riesgo de aterosclerosis aumenta aún más con la edad y en quienes fuman, tienen diabetes , presión arterial alta y antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular. [ 5 ] [ 8 ]

Diagnóstico

Aproximadamente el 85 % de las personas con este trastorno no han sido diagnosticadas y, por consiguiente, no reciben tratamientos para reducir los lípidos. [ 10 ] Los hallazgos del examen físico pueden ayudar al médico a diagnosticar la hipercolesterolemia familiar (HF). Los xantomas tendinosos se observan en el 20-40 % de las personas con HF y son patognomónicos de la afección. [ 10 ] También se puede observar un xantelasma o un arco corneal. Estos signos comunes apoyan el diagnóstico, pero no son hallazgos específicos. [ 10 ]

mediciones de lípidos

Los niveles de colesterol pueden determinarse como parte de un examen de salud para el seguro médico o la salud ocupacional , cuando se observan signos físicos externos como xantelasma, xantoma, arco, se desarrollan síntomas de enfermedad cardiovascular o se ha encontrado que un miembro de la familia tiene FH. Típicamente se encuentra un patrón compatible con hiperlipoproteinemia tipo IIa en la clasificación de Fredrickson : nivel elevado de colesterol total, nivel marcadamente elevado de lipoproteína de baja densidad (LDL), nivel normal de lipoproteína de alta densidad (HDL) y nivel normal de triglicéridos . Los niveles de colesterol total de 350–550  mg/dL son típicos de FH heterocigota, mientras que los niveles de colesterol total de 650–1000  mg/dL son típicos de FH homocigota. [ 10 ] El LDL suele estar por encima del percentil 75 , es decir, el 75% de la población sana tendría un nivel de LDL más bajo. [ 5 ] Los niveles de colesterol pueden ser drásticamente más altos en personas con FH que también son obesas . [ 7 ]

Análisis de mutaciones

Sobre la base de los niveles elevados de LDL aislados y los criterios clínicos (que varían según el país), se pueden realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones en el receptor de LDL, mutaciones en ApoB y mutaciones en PCSK9 . Se detectan mutaciones en entre el 50 y el 80 % de los casos; aquellos sin mutación suelen tener niveles más altos de triglicéridos y, de hecho, pueden tener otras causas para su colesterol alto, como hiperlipidemia combinada debida al síndrome metabólico . [ 11 ]

Diagnóstico diferencial

La FH debe distinguirse de la hiperlipidemia combinada familiar y la hipercolesterolemia poligénica . Los niveles de lípidos y la presencia de xantomas pueden confirmar el diagnóstico. La sitosterolemia y la xantomatosis cerebrotendinosa son dos afecciones raras que también pueden presentarse con aterosclerosis prematura y xantomas. Generalmente, la medición del colesterol no diferenciará a los pacientes con FH y sitosterolemia, en la que se acumula el estanol vegetal en lugar del colesterol de origen animal. El tratamiento de la afección es altamente efectivo con una clase de agentes reductores de lípidos: Ezetimiba. La hipercolesterolemia poligénica también puede involucrar manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, cataratas , diarrea y anomalías esqueléticas. [ 12 ] Esta afección no tiene colesterol en sangre elevado, pero la acumulación de derivados del colesterol en el tendón puede simular FH.

Genética

Los defectos genéticos más comunes en la HF son las mutaciones con pérdida de función de LDLR ( prevalencia de 1 en 250, según la población), [ 4 ] las mutaciones con pérdida de función de ApoB (prevalencia de 1 en 1000), las mutaciones con ganancia de función de PCSK9 (menos de 1 en 2500) y LDLRAP1 . La enfermedad relacionada , la sitosterolemia , que tiene muchas similitudes con la HF y también se caracteriza por la acumulación de colesterol en los tejidos, se debe a mutaciones en ABCG5 y ABCG8 . [ 5 ]

receptor de LDL

vía LDLR
Representación esquemática de la proteína receptora de LDL.

El gen del receptor de LDL se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). [ 10 ] Consta de 18 exones y abarca 45 kb , y la proteína resultante contiene 839 aminoácidos en su forma madura. Una sola copia anómala (heterocigota) de FH causa enfermedad cardiovascular antes de los 50 años en aproximadamente el 40% de los casos. Tener dos copias anómalas (homocigota) provoca aterosclerosis acelerada en la infancia, incluyendo sus complicaciones. Los niveles plasmáticos de LDL están inversamente relacionados con la actividad del receptor de LDL (LDLR). Los homocigotos tienen una actividad de LDLR inferior al 2%, mientras que los heterocigotos presentan un procesamiento defectuoso de LDL con una actividad del receptor del 2-25%, dependiendo de la naturaleza de la mutación. Se conocen más de 1000 mutaciones diferentes. [ 5 ]

Existen cinco clases principales de FH debido a mutaciones LDLR : [ 13 ]

  • Clase I: LDLR no se sintetiza en absoluto.
  • Clase II: El LDLR no se transporta correctamente desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi para su expresión en la superficie celular.
  • Clase III: El LDLR no se une correctamente a la LDL en la superficie celular debido a un defecto en la apolipoproteína B100 (R3500Q) o en el LDL-R.
  • Clase IV: El LDLR unido a LDL no se agrupa correctamente en las fosas recubiertas de clatrina para la endocitosis mediada por el receptor (paso 2 de la vía).
  • Clase V: El LDLR no se recicla de vuelta a la superficie celular (paso 5 de la vía).

Apolipoproteína B

La apolipoproteína B , en su forma ApoB100, es la principal apolipoproteína , o componente proteico de la partícula lipoproteica. Su gen se localiza en el cromosoma 2 (2p24-p23) y tiene una longitud de 46,2 kb . La hipercolesterolemia familiar (HF) se asocia frecuentemente con la mutación R3500Q, que provoca la sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500. Esta mutación se localiza en una parte de la proteína que normalmente se une al receptor de LDL, y dicha unión se ve reducida como consecuencia de la mutación. Al igual que en el caso del receptor de LDL (LDLR) , el número de copias anómalas determina la gravedad de la hipercolesterolemia. [ 5 ] [ 14 ] 

PCSK9

En un informe de 2003, se vincularon mutaciones en el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ) con la hipercolesterolemia familiar autosómica dominante (es decir, que requiere solo una copia anormal). [ 5 ] [ 15 ] El gen se localiza en el cromosoma 1 (1p34.1-p32) y codifica una proteína de 666 aminoácidos que se expresa en el hígado. Se ha sugerido que PCSK9 causa hipercolesterolemia familiar principalmente al reducir el número de receptores de LDL en las células hepáticas. [ 16 ]

LDLRAP1

Las anomalías en el gen ARH , también conocido como LDLRAP1 , se describieron por primera vez en una familia en 1973. [ 17 ] A diferencia de otras causas, se requieren dos copias anómalas del gen para que se desarrolle la hipercolesterolemia familiar (autosómica recesiva). Las mutaciones en la proteína tienden a producir una proteína acortada. Su función real no está clara, pero parece desempeñar un papel en la relación entre el receptor de LDL y las vesículas recubiertas de clatrina. Las personas con hipercolesterolemia autosómica recesiva tienden a tener una enfermedad más grave que los heterocigotos para LDLR , pero menos grave que los homocigotos para LDLR . [ 5 ]

Fisiopatología

El colesterol se sintetiza en la vía de la HMG-CoA reductasa .

El colesterol LDL normalmente circula en el cuerpo durante 2,5 días y, posteriormente, la porción de apolipoproteína B del colesterol LDL se une al receptor LDL en las células hepáticas , lo que desencadena su captación y digestión . [ 10 ] Este proceso resulta en la eliminación del LDL del sistema circulatorio. La síntesis de colesterol por el hígado se suprime en la vía de la HMG-CoA reductasa . [ 18 ] En la hipercolesterolemia familiar (HF), la función del receptor LDL está reducida o ausente, [ 10 ] y el LDL circula durante una duración promedio de 4,5 días, lo que resulta en un nivel significativamente aumentado de colesterol LDL en la sangre con niveles normales de otras lipoproteínas. [ 7 ] En las mutaciones de ApoB , la unión reducida de las partículas de LDL al receptor causa el aumento del nivel de colesterol LDL. No se sabe cómo la mutación causa disfunción del receptor LDL en las mutaciones de PCSK9 y ARH . [ 5 ]

Aunque la aterosclerosis se presenta en cierto grado en todas las personas, quienes padecen hipercolesterolemia familiar (HF) pueden desarrollar una aterosclerosis acelerada debido al exceso de LDL. El grado de aterosclerosis depende aproximadamente del número de receptores de LDL que aún se expresan y de la funcionalidad de estos receptores. En muchas formas heterocigotas de HF, la función del receptor solo se ve levemente afectada y los niveles de LDL se mantienen relativamente bajos. En las formas homocigotas más graves, el receptor no se expresa en absoluto. [ 5 ]

Algunos estudios de cohortes de FH sugieren que existen factores de riesgo adicionales que generalmente influyen en el desarrollo de aterosclerosis. [ 19 ] [ 20 ] Además de los factores de riesgo clásicos como el tabaquismo, la hipertensión arterial y la diabetes, estudios genéticos han demostrado que una anomalía común en el gen de la protrombina (G20210A) aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con FH. [ 21 ] Varios estudios encontraron que un nivel elevado de lipoproteína(a) era un factor de riesgo adicional para la cardiopatía isquémica. [ 22 ] [ 23 ] También se encontró que el riesgo era mayor en personas con un genotipo específico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). [ 24 ]

Cribado

La detección del colesterol y las pruebas genéticas entre los familiares de personas con HF conocida son rentables . [ 25 ] En 2001 se sugirieron otras estrategias, como la detección universal a los 16 años. [ 26 ] [ 27 ] Sin embargo, este último enfoque puede ser menos rentable a corto plazo. [ 28 ] Se consideró que la detección a una edad inferior a los 16 años probablemente daría lugar a una tasa inaceptablemente alta de falsos positivos . [ 7 ]

Un metaanálisis de 2007 encontró que "la estrategia propuesta de realizar pruebas de detección de hipercolesterolemia familiar en niños y padres podría tener un impacto considerable en la prevención de las consecuencias médicas de este trastorno en dos generaciones simultáneamente". [ 29 ] "El uso del colesterol total por sí solo puede discriminar mejor entre personas con y sin HF entre las edades de 1 a 9 años". [ 30 ] [ 29 ]

Se ha sugerido la realización de pruebas de detección en niños pequeños, y los resultados de un ensayo con 10 000 niños de un año se publicaron en 2016. Era necesario investigar si la detección era rentable y aceptable para las familias. [ 31 ] [ 32 ] El asesoramiento genético puede ayudar a realizar pruebas genéticas tras un resultado positivo en la prueba de colesterol para la hipercolesterolemia familiar (HF). [ 33 ]

Tratamiento

FH heterocigoto

La hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) generalmente se trata con estatinas . [ 10 ] Las estatinas actúan inhibiendo la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG-CoA-reductasa) en el hígado. En respuesta, el hígado produce más receptores de LDL, que eliminan el LDL circulante de la sangre. Las estatinas reducen eficazmente los niveles de colesterol y LDL, aunque a veces se requiere terapia adicional con otros medicamentos, como secuestradores de ácidos biliares ( colestiramina o colestipol ), preparaciones de ácido nicotínico o fibratos. [ 34 ] [ 5 ] Es necesario controlar otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, ya que el riesgo permanece algo elevado incluso cuando los niveles de colesterol están controlados. Las guías profesionales recomiendan que la decisión de tratar a una persona con HF con estatinas no debe basarse en las herramientas habituales de predicción de riesgo (como las derivadas del Estudio del Corazón de Framingham ), ya que es probable que subestimen el riesgo de enfermedad cardiovascular; A diferencia del resto de la población, las personas con HF tienen niveles altos de colesterol desde el nacimiento, lo que probablemente aumenta su riesgo relativo. [ 35 ] Antes de la introducción de las estatinas, se utilizaban clofibrato (un fibrato más antiguo que a menudo causaba cálculos biliares ), probucol (especialmente en xantomas grandes) y tiroxina para reducir los niveles de colesterol LDL.

Más controvertida es la adición de ezetimiba , que inhibe la absorción de colesterol en el intestino. Si bien reduce el colesterol LDL, no parece mejorar un marcador de aterosclerosis llamado grosor de la íntima-media . Se desconoce si esto significa que la ezetimiba no ofrece ningún beneficio general en la hipercolesterolemia familiar. [ 36 ]

No existen estudios de intervención que demuestren directamente el beneficio en la mortalidad derivado de la reducción del colesterol en la hipercolesterolemia familiar (HF). En cambio, la evidencia de beneficio proviene de varios ensayos realizados en personas con hipercolesterolemia poligénica (en la que la herencia desempeña un papel menor). Aun así, un estudio observacional de 1999, basado en un amplio registro británico, mostró que la mortalidad en personas con HF había comenzado a mejorar a principios de la década de 1990, cuando se introdujeron las estatinas. [ 37 ]

Un estudio de cohortes sugirió que el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (HF) con estatinas reduce la mortalidad por cardiopatía coronaria en un 48%, hasta el punto de que la probabilidad de morir por esta causa no es mayor que la de la población general. Sin embargo, si la persona ya padecía cardiopatía coronaria, la reducción fue del 25%. Los resultados resaltan la importancia de la detección temprana de la HF y el tratamiento con estatinas. [ 38 ]

Alirocumab y evolocumab , ambos anticuerpos monoclonales contra PCSK9 , están específicamente indicados como complemento de la dieta y la terapia con estatinas a la dosis máxima tolerada para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica que requieren una reducción adicional del colesterol LDL. [ 39 ]

Más recientemente, inclisirán ha sido aprobado para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH).

Si bien los anticuerpos monoclonales contra PCSK9 son altamente efectivos para pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF), su administración parenteral los hace menos aceptables para el paciente. Existen numerosos estudios sobre PCSK9 oral en fase de ensayos clínicos (fase 2 y fase 3), y se espera que pronto se adopte como tratamiento para la hipercolesterolemia.

FH homocigoto

La hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) es más difícil de tratar. Los receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad) son mínimamente funcionales, si es que lo son. Solo las dosis altas de estatinas, a menudo en combinación con otros medicamentos, son moderadamente efectivas para mejorar los niveles de lípidos. [ 40 ] El probucol , que mejora la eliminación de LDL independientemente del receptor de LDL, también se usa actualmente en Japón, aunque los ensayos clínicos sobre esta indicación son antiguos (1988). [ 41 ] Si la terapia médica no tiene éxito en reducir los niveles de colesterol, se puede usar la aféresis de LDL ; esto filtra el LDL del torrente sanguíneo en un proceso que recuerda a la diálisis . [ 5 ] Los casos muy graves pueden ser considerados para un trasplante de hígado ; esto proporciona un hígado con receptores de LDL normalmente funcionales y conduce a una mejora rápida de los niveles de colesterol, pero con el riesgo de complicaciones de cualquier trasplante de órgano sólido (como rechazo , infecciones o efectos secundarios de la medicación necesaria para suprimir el rechazo). [ 42 ] [ 43 ] Otras técnicas quirúrgicas incluyen la cirugía de derivación ileal parcial , en la que se deriva parte del intestino delgado para disminuir la absorción de nutrientes y, por lo tanto, de colesterol, y la cirugía de derivación portocava , en la que la vena porta se conecta a la vena cava para permitir que la sangre con nutrientes del intestino evite el hígado. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

La lomitapida , un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales , [ 47 ] fue aprobada por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2012 como medicamento huérfano para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [ 48 ] En enero de 2013, la FDA de EE. UU. también aprobó el mipomersén , que inhibe la acción del gen de la apolipoproteína B , para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] La terapia génica es una posible alternativa futura. [ 52 ]

Evinacumab , un anticuerpo monoclonal que inhibe la proteína 3 similar a la angiopoyetina , fue aprobado en 2021 para terapia adyuvante . [ 53 ]

Niños

Dado que la FH está presente desde el nacimiento y los cambios ateroscleróticos pueden comenzar en la infancia, [ 54 ] a veces es necesario tratar a adolescentes o incluso jóvenes con agentes que originalmente se desarrollaron para adultos. Debido a preocupaciones de seguridad, muchos médicos prefieren usar secuestradores de ácidos biliares y fenofibrato , ya que están autorizados para niños. [ 55 ] Sin embargo, las estatinas parecen seguras y efectivas, [ 56 ] [ 57 ] y en niños mayores pueden usarse como en adultos. [ 7 ] [ 55 ]

En 2006, un panel de expertos recomendó la terapia combinada temprana con aféresis de LDL, estatinas e inhibidores de la absorción de colesterol en niños con hipercolesterolemia familiar homocigótica de mayor riesgo. [ 58 ]

Epidemiología

La prevalencia mundial de la HF es de aproximadamente 10 millones de personas. [ 10 ] En la mayoría de las poblaciones estudiadas, la HF heterocigota se presenta en aproximadamente 1 de cada 250 personas, pero no todas desarrollan síntomas. [ 4 ] La HF homocigota se presenta en aproximadamente 1 de cada 1.000.000. [ 5 ] [ 7 ]

Las mutaciones del gen LDLR son más comunes en ciertas poblaciones, presumiblemente debido a un fenómeno genético conocido como efecto fundador : fueron fundadas por un pequeño grupo de individuos, uno o varios de los cuales eran portadores de la mutación. Los afrikáneres , los francocanadienses , los cristianos libaneses y los finlandeses presentan altas tasas de mutaciones específicas que hacen que la hipercolesterolemia familiar (HF) sea particularmente común en estos grupos. Las mutaciones del gen APOB son más comunes en Europa Central. [ 5 ]

Historia

El médico noruego Dr. Carl Müller fue el primero en asociar los signos físicos, los altos niveles de colesterol y la herencia autosómica dominante en 1938. [ 59 ] A principios de las décadas de 1970 y 1980, el Dr. Joseph L. Goldstein y el Dr. Michael S. Brown de Dallas, Texas, describieron la causa genética de la HF. Inicialmente, encontraron una mayor actividad de la HMG-CoA reductasa, pero los estudios demostraron que esto no explicaba los niveles de colesterol muy anormales en personas con HF. [ 60 ] El enfoque se desplazó hacia la unión de la LDL a su receptor y los efectos de la alteración de la unión en el metabolismo; esto demostró ser el mecanismo subyacente de la HF. [ 61 ] Posteriormente, se identificaron directamente numerosas mutaciones en la proteína mediante secuenciación. [ 13 ] Más tarde, ganaron el Premio Nobel de Medicina de 1985 por su descubrimiento del receptor de LDL y su impacto en el metabolismo de las lipoproteínas. [ 62 ]

Una herramienta importante en la investigación de la FH es el conejo hiperlipidémico hereditario Watanabe (WHHL), que recibe su nombre de su descubridor, Yoshio Watanabe . El mutante original se descubrió en 1973. La cepa se estableció en 1976. La selección y el cruzamiento posteriores produjeron formas con mayor susceptibilidad a la aterosclerosis coronaria y al infarto de miocardio, ya que la hipercolesterolemia por sí sola en los conejos no era suficiente para causar estos problemas con la frecuencia necesaria. Watanabe falleció en 2008. [ 63 ]

Véase también

Referencias

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  • MedicinePlus: Hipercolesterolemia familiar