Transtiretina

La transtiretina ( TTR o TBPA ) es una proteína transportadora presente en el plasma y el líquido cefalorraquídeo que transporta la hormona tiroidea tiroxina (T4 ₎ y el retinol al hígado. De ahí proviene su nombre: transporta tiroxina y retinol . El hígado secreta TTR en la sangre y el plexo coroideo la secreta en el líquido cefalorraquídeo .

La TTR se denominó originalmente prealbúmina ^{[ 5 ]} (o prealbúmina fijadora de tiroxina) porque migraba más rápido que la albúmina en los geles de electroforesis . Se consideró que el nombre prealbúmina era engañoso, ya que no es un precursor sintético de la albúmina. El nombre alternativo TTR fue propuesto por DeWitt Goodman en 1981.

La proteína transtiretina humana está codificada por el gen TTR , que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 18, en la banda citogenética 18q12.1.

Funciona en conjunto con otras dos proteínas que se unen a la hormona tiroidea en el suero:

En el líquido cefalorraquídeo, la TTR es el principal transportador de T4 _. La TTR también actúa como transportador de retinol (vitamina A) mediante su asociación con la proteína de unión al retinol (RBP) en la sangre y el LCR. Menos del 1 % de los sitios de unión de T4 de la TTR _están ocupados en la sangre, lo cual se aprovecha para prevenir la disociación, el plegamiento incorrecto y la agregación de la TTR, lo que conduce a la degeneración del tejido postmitótico.

Se sabe que numerosas otras moléculas pequeñas se unen a los sitios de unión de la tiroxina, incluyendo muchos productos naturales (como el resveratrol ), fármacos ( tafamidis , ^{[ 6 ]} diflunisal , ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} y ácido flufenámico ), ^{[ 10 ]} y tóxicos ( PCB ^{[ 11 ]} ). También se ha demostrado que la transtiretina interactúa con el perlecano . ^{[ 12 ]}

La TTR es un homotetrámero de 55 kDa con una estructura cuaternaria de dímero de dímeros que se sintetiza en el hígado , el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina para su secreción al torrente sanguíneo, el líquido cefalorraquídeo y el ojo, respectivamente. Cada monómero es un polipéptido de 127 residuos rico en estructura de lámina beta . La asociación de dos monómeros a través de sus hebras beta de borde forma un sándwich beta extendido. La asociación posterior de dos de estos dímeros cara a cara produce la estructura homotetramérica y crea los dos sitios de unión de tiroxina por tetrámero. Esta interfaz dímero-dímero, que comprende los dos sitios de unión de T4 _, es la interfaz dímero-dímero más débil y es la que se disocia primero en el proceso de disociación del tetrámero. ^{[ 13 ]}

Se sabe que el plegamiento incorrecto y la agregación de TTR están asociados con enfermedades amiloides ^{[ 14 ]} incluyendo la amiloidosis por transtiretina de tipo salvaje , ^{[ 15 ]} la polineuropatía amiloide familiar (FAP), ^{[ 16 ] [ 17 ]} y la cardiomiopatía amiloide familiar (FAC). ^{[ 18 ]}

Se sabe que la disociación del tetrámero de TTR es el factor limitante de la velocidad de formación de fibrillas amiloides. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Sin embargo, el monómero también debe desnaturalizarse parcialmente para que la TTR sea capaz de autoensamblarse, lo que da lugar a diversas estructuras agregadas, incluidas las fibrillas amiloides . ^{[ 22 ]}

Se han descubierto al menos 114 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. ^{[ 23 ]} Mientras que la TTR de tipo salvaje puede disociarse, plegarse incorrectamente y agregarse, lo que lleva a la SSA (amiloidosis sistémica senil), se sabe que las mutaciones puntuales dentro de la TTR desestabilizan el tetrámero compuesto por subunidades de TTR mutantes y de tipo salvaje, lo que facilita una disociación y/o plegamiento incorrecto más fácil y amiloidogénesis. ^{[ 24 ]} Un reemplazo de valina por metionina en la posición 30 (TTR V30M) es la mutación más comúnmente asociada con FAP. ^{[ 25 ]} Un reemplazo de valina por isoleucina en la posición 122 (TTR V122I) es portado por el 3,9% de la población afroamericana y es la causa más común de FAC. ^{[ 18 ]} Se estima que la SSA afecta a más del 25 % de la población mayor de 80 años. ^{[ 15 ]} La gravedad de la enfermedad varía mucho según la mutación, ya que algunas mutaciones causan la enfermedad en la primera o segunda década de la vida, y otras son más benignas. La deposición de amiloide TTR generalmente se observa extracelularmente, aunque también se observan depósitos de TTR claramente dentro de los cardiomiocitos del corazón.

El tratamiento de la enfermedad amiloide TTR familiar (hereditaria) se ha basado históricamente en el trasplante de hígado como una forma rudimentaria de terapia génica. ^{[ 26 ]} Dado que la TTR se produce principalmente en el hígado, el reemplazo de un hígado que contiene un gen TTR mutante por un gen normal puede reducir los niveles de TTR mutante en el cuerpo a menos del 5 % de los niveles previos al trasplante. Sin embargo, ciertas mutaciones causan amiloidosis del SNC y, debido a su producción por el plexo coroideo, las enfermedades amiloides TTR del SNC no responden a la terapia génica mediada por trasplante de hígado.

En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó tafamidis (Vyndaqel) para el tratamiento de la FAP. ^{[ 6 ]} Tafamidis estabiliza cinéticamente el tetrámero de TTR, previniendo la disociación del tetrámero necesaria para la amiloidogénesis de TTR y la degradación del sistema nervioso autónomo ^{[ 27 ]} y/o del sistema nervioso periférico y/o del corazón. ^{[ 21 ]}

También se cree que la TTR tiene efectos secundarios beneficiosos, al unirse a la tristemente célebre proteína beta-amiloide , impidiendo así su tendencia natural a acumularse en las placas asociadas con las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer . Se cree que prevenir la formación de placas permite que la célula se deshaga de esta proteína tóxica y, por lo tanto, ayuda a prevenir e incluso a tratar la enfermedad. ^{[ 28 ]}

Actualmente existen datos genéticos ^{[ 29 ] [ 30 ]} y farmacológicos sólidos (véase el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos para los resultados del ensayo clínico de tafamidis) que indican que el proceso de formación de fibrillas amiloides conduce a la degeneración del tejido posmitótico, causando FAP y probablemente FAC y SSA. La evidencia apunta a que los oligómeros generados en el proceso de amiloidogénesis conducen a la proteotoxicidad observada . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

También se ha observado que el nivel de transtiretina en el líquido cefalorraquídeo es menor en pacientes con algunos trastornos neurobiológicos como la esquizofrenia . ^{[ 33 ]} El nivel reducido de transtiretina en el LCR puede indicar un menor transporte de tiroxina en el cerebro de los pacientes con esquizofrenia.

Se sabe que la transtiretina contiene un dominio Gla y, por lo tanto, su producción depende de una modificación postraduccional que requiere vitamina K , pero no se ha explorado la posible relación entre el estado de la vitamina K y la función tiroidea.

Dado que la transtiretina es producida en parte por el plexo coroideo , puede utilizarse como marcador inmunohistoquímico para los papilomas del plexo coroideo, así como para los carcinomas.

A marzo de 2015, hay dos ensayos clínicos en curso que están reclutando participantes en Estados Unidos y en todo el mundo para evaluar posibles tratamientos para la amiloidosis TTR. ^{[ 34 ]}

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre amiloidosis familiar por transtiretina