Darunavir

Darunavir ( DRV ), vendido bajo la marca Prezista, entre otras, es un medicamento antirretroviral utilizado para tratar y prevenir el VIH/SIDA . ^{[ 1 ]} Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. ^{[ 1 ] [ 4 ]} A menudo se utiliza con dosis bajas de ritonavir o cobicistat para aumentar los niveles de darunavir. ^{[ 1 ]} Puede utilizarse para la prevención después de una lesión por pinchazo de aguja u otra posible exposición. ^{[ 1 ]} Se toma por vía oral una o dos veces al día. ^{[ 1 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , náuseas , dolor abdominal , dolor de cabeza , sarpullido y vómitos . ^{[ 1 ] [ 4 ]} Los efectos secundarios graves incluyen reacciones alérgicas , problemas hepáticos y erupciones cutáneas como la necrólisis epidérmica tóxica . ^{[ 1 ]} Aunque no se ha estudiado mucho en el embarazo , parece ser seguro para el bebé. ^{[ 2 ]} Es de la clase de inhibidores de la proteasa (IP) y actúa bloqueando la proteasa del VIH . ^{[ 1 ]}

Darunavir fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en junio de 2006. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 8 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 9 ]}

Está disponible en la combinación de dosis fija darunavir/cobicistat (Prezcobix, Rezolsta), ^{[ 10 ] [ 11 ]} y en la combinación de dosis fija darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida (Symtuza). ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Darunavir is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in adults and children three years of age and older when co-administered with ritonavir, in combination with other antiretroviral agents.^[4][5]

Darunavir is an Office of AIDS Research Advisory Council (DHHS) recommended treatment option for adults and adolescents, regardless of whether they have received HIV treatment in the past.^[14][15] In a study of people that had never received HIV treatment, darunavir was as effective as lopinavir/ritonavir at 96 weeks with a once-daily dosing.^[16] It was approved by the FDA in October 2008, for people not previously treated for HIV.^[17] Darunavir does not cure HIV/AIDS.^[4]

Darunavir is generally well tolerated by people. Rash is the most common side effect (7% of patients).^[4] Other common side effects are diarrhea (2.3%), headache (3.8%), abdominal pain (2.3%), constipation (2.3%), and vomiting (1.5%).^[4] Darunavir can also cause allergic reactions, and people allergic to ritonavir can also have a reaction to darunavir.^[4]

High blood sugar, diabetes or worsening of diabetes, muscle pain, tenderness or weakness, and increased bleeding in people with hemophilia have been reported in patients taking protease inhibitor medicines like darunavir.^[4] Changes in body fat have been seen in some patients taking medicines for HIV, including loss of fat from legs, arms and face, increased fat in the abdomen and other internal organs, breast enlargement, and fatty lumps on the back of the neck. The cause and long-term health effects of these conditions are not known.^[4]

Darunavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa (PR) que se aloja en el sitio activo de la PR mediante varios enlaces de hidrógeno. ^{[ 18 ]} Esta interacción previene la maduración viral al inhibir competitivamente el acceso de los polipéptidos virales al sitio activo de la PR. Darunavir se desarrolló para aumentar las interacciones con la proteasa del VIH-1 y para ser más resistente a las mutaciones de la proteasa del VIH-1. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Con una K _d ( constante de disociación ) de 4,5 × 10 ⁻¹² M, darunavir tiene una interacción mucho más fuerte con la PR y su constante de disociación es de 1/100 a 1/1000 de otros inhibidores de la proteasa. ^{[ 21 ]} Esta fuerte interacción proviene del aumento de enlaces de hidrógeno entre darunavir y la estructura del sitio activo de la PR (Figura 2). La estructura de darunavir le permite crear más enlaces de hidrógeno con el sitio activo de la PR que la mayoría de los IP que han sido desarrollados y aprobados por la FDA. ^{[ 22 ]} Además, la estructura principal de la proteasa del VIH-1 mantiene su conformación espacial en presencia de mutaciones. ^{[ 23 ]} Debido a que el darunavir interactúa con esta porción estable de la proteasa, es menos probable que la interacción PR-PI se vea interrumpida por una mutación. ^{[ 22 ]}

Darunavir fue aprobado para su uso en Estados Unidos en junio de 2006 y para su uso en la Unión Europea en febrero de 2007. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 5 ]}

El desarrollo de los inhibidores clínicos de primera generación se basó en la creación de más interacciones ligando-proteasa mediante enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas. El primer inhibidor de la proteasa del VIH aprobado por la FDA fue el saquinavir , diseñado para atacar la proteasa del VIH-1 de tipo salvaje. ^{[ 29 ]} Sin embargo, este inhibidor ya no es eficaz debido a mutaciones que causan resistencia en la estructura de la proteasa del VIH-1. El genoma del VIH tiene una alta plasticidad, por lo que ha podido volverse resistente a múltiples inhibidores de la proteasa del VIH-1. ^{[ 30 ]} Desde el saquinavir, la FDA ha aprobado varios inhibidores de la proteasa, incluido el darunavir. ^{[ 27 ]}