antagonista del receptor H2

_Los antagonistas H2 , a veces denominados H2RA ^{[ 1 ]} y también bloqueadores H2 , son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la _histamina en los receptores H2 de las células parietales del estómago . Esto disminuye la producción de ácido gástrico . Los antagonistas H2 _{se pueden} usar en el tratamiento de la dispepsia , las úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico . Han sido superados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Se ha demostrado que el IBP omeprazol es más eficaz para curar y aliviar los síntomas de las úlceras y la esofagitis por reflujo que los bloqueadores _H2 ranitidina y cimetidina ^{[ 2 ]} .

_Los antagonistas H2 , que terminan en "-tidina", son un tipo de antihistamínico . Sin embargo, en el uso general, el término "antihistamínico" suele referirse a _los antagonistas H1 , que alivian las reacciones alérgicas . Al igual que los antagonistas H1 _, los antagonistas H2 _funcionan como agonistas inversos en lugar de antagonistas de receptores (con la excepción de la burimamida ), debido a la actividad constitutiva de estos receptores. ^{[ 3 ]}

El antagonista prototípico de los receptores H2 , llamado cimetidina, fue desarrollado por Sir James Black [4] en Smith, Kline & French —ahora _{GlaxoSmithKline—} a mediados y finales ^{de la década} de 1960. Se comercializó por primera vez en 1976 y se vendió bajo el nombre comercial de Tagamet , que se convirtió en el primer fármaco superventas . El uso de relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) condujo al desarrollo de otros agentes , comenzando con la ranitidina , vendida inicialmente como Zantac , que se creía que tenía un mejor perfil de efectos adversos (posteriormente refutado), menos interacciones farmacológicas y era más potente.

• cimetidina (Tagamet)
• ranitidina (Zantac) (retirada del mercado en EE. UU., suspendida en la UE y Australia por contaminantes cancerígenos)
• famotidina (Pepcid)
• nizatidina (Tazac, Axid)
• roxatidina
• lafutidina (Stogar, Lafaxid, Ildong Lafutidina)
• lavoltidina (retirada por ser cancerígena)
• niperotidina (retirada ^{[ 5 ]} por causar daño hepático ^{[ 6 ]} )
• sufotidina

La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor de histamina H2, _a partir del cual se desarrollaron fármacos posteriores. La cimetidina fue la culminación de un proyecto de Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) liderado por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros, cuyo objetivo era desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiera la secreción de ácido estomacal.

En 1964, se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido estomacal y que los antihistamínicos tradicionales no tenían efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos datos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron como H1 al receptor sobre el que actúan los antihistamínicos tradicionales _{y como H2} al receptor sobre el que actúa la histamina para estimular la secreción de ácido estomacal .

El equipo de SK&F empleó un proceso de diseño clásico partiendo de la estructura de la histamina. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados con el objetivo de desarrollar un modelo del receptor H₂, entonces desconocido _. El primer avance significativo fue la Nα ^- guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H₂ _. A partir de este compuesto, se perfeccionó el modelo del receptor, lo que finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , un antagonista competitivo específico del receptor H₂ _. La burimamida es 100 veces más potente que la Nα ^- guanilhistamina, lo que demuestra su eficacia sobre el receptor _{H₂ .}

La potencia de la burimamida seguía siendo demasiado baja para su administración oral. Los esfuerzos por mejorar su estructura, basándose en la modificación estructural en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, condujeron al desarrollo de la metiamida . La metiamida era un agente eficaz; sin embargo, se asociaba con nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . Se propuso que la toxicidad provenía del grupo tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista _{H2 clínicamente exitoso.}

La ranitidina (nombre comercial común Zantac) fue desarrollada por Glaxo (ahora GlaxoSmithKline ) con el objetivo de igualar el éxito de Smith, Kline & French con la cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso de diseño racional de fármacos que utilizó el modelo, ya bastante perfeccionado, del receptor de histamina H2 _y las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). Glaxo perfeccionó aún más el modelo reemplazando el anillo de imidazol de la cimetidina por un anillo de furano con un sustituyente nitrogenado , y de esta manera desarrolló la ranitidina, que demostró tener un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas ), una acción más duradera y una actividad diez veces mayor que la de la cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y en 1988 se convirtió en el medicamento de venta con receta más vendido del mundo. Desde entonces, los antagonistas de los receptores H2 _han sido reemplazados en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones (IBP), aún más eficaces, y el omeprazol se convirtió en el medicamento más vendido durante muchos años.

Los antagonistas H2 _son antagonistas competitivos de la histamina en el receptor H2 de las células parietales . Suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la secreción de ácido estimulada por las comidas. Logran esto mediante dos mecanismos: la histamina liberada por _las células enterocromafines (ECL) en el estómago se bloquea al unirse a los receptores H2 de las células parietales _, que estimulan la secreción de ácido; por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido (como la gastrina y la acetilcolina ) tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando los receptores H2 _están bloqueados.

_Los antagonistas H2 son utilizados por los médicos en el tratamiento de afecciones gastrointestinales relacionadas con el ácido , entre las que se incluyen: ^{[ 7 ]}

• Enfermedad de úlcera péptica (EUP)
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE/ERGE)
• Dispepsia
• Prevención de úlceras por estrés (una indicación específica de la ranitidina)
• Prevención de la neumonitis por aspiración durante la cirugía. Los antagonistas H2 orales _reducen la acidez y el volumen gástricos y han demostrado reducir la frecuencia de la neumonitis por aspiración; sin embargo, este beneficio no se ha demostrado con los antagonistas H2 _intravenosos . ^{[ 8 ]}

Las personas que sufren acidez estomacal ocasional pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H2 _para su tratamiento. Los antagonistas H2 _ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluyendo una mayor duración de acción (6-10 horas frente a 1-2 horas para los antiácidos), mayor eficacia y la posibilidad de usarlos de forma profiláctica antes de las comidas para reducir la probabilidad de que se produzca acidez estomacal. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento de elección para la esofagitis erosiva , ya que se ha demostrado que promueven la cicatrización mejor que los antagonistas _H2 . ^{[ 9 ]}

_Los antagonistas H2 generalmente se toleran bien, con la excepción de la cimetidina, que con mayor frecuencia provoca las siguientes reacciones adversas a los medicamentos (RAM) que otros antagonistas _{H2 :}

Las reacciones adversas poco frecuentes incluyen hipotensión . Las reacciones adversas raras incluyen dolor de cabeza , cansancio, mareo, confusión, diarrea , estreñimiento y erupción cutánea. ^{[ 7 ]} Además, la ginecomastia se presentó en el 0,1-0,5% de los hombres tratados por afecciones no hipersecretores con cimetidina durante 1 mes o más y en aproximadamente el 2% de los hombres tratados por afecciones hipersecretores patológicas; en un número aún menor de hombres, la cimetidina también puede causar pérdida de la libido e impotencia , todas las cuales son reversibles al suspender el tratamiento. ^{[ 10 ]}

Una revisión de 31 estudios encontró que el riesgo general de neumonía es aproximadamente 1 de cada 4 más alto entre los usuarios de antagonistas _H2 . ^{[ 11 ]}

Según una revisión general de metaanálisis de 2022, el uso de antagonistas del receptor H2 se asocia con neumonía, peritonitis, enterocolitis necrotizante, _infección por Clostridioides difficile , cáncer de hígado , cáncer gástrico y fracturas de cadera . ^{[ 12 ]}

La famotidina se ha asociado con agranulocitosis, la destrucción de glóbulos blancos. ^{[ 13 ]}

En lo que respecta a la farmacocinética , la cimetidina, en particular, interfiere con algunos de los mecanismos de metabolismo y eliminación de fármacos del organismo a través de la vía del citocromo P450 (CYP) hepático. Específicamente, la cimetidina es un inhibidor de las enzimas P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, la cimetidina puede aumentar sus concentraciones séricas hasta niveles tóxicos . Muchos fármacos se ven afectados, entre ellos la warfarina , la teofilina , la fenitoína , la lidocaína , la quinidina , el propranolol , el labetalol , el metoprolol , la metadona , los antidepresivos tricíclicos , algunas benzodiazepinas , los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos , las sulfonilureas , el metronidazol , ^{[ 22 ]} y algunas drogas recreativas como el etanol y la metilendioximetanfetamina (MDMA).

_{Los antagonistas de los receptores H2} desarrollados más recientemente tienen menos probabilidades de alterar el metabolismo del CYP. La ranitidina no es un inhibidor del CYP tan potente como la cimetidina, aunque comparte varias de sus interacciones (como con la warfarina, la teofilina, la fenitoína, el metoprolol y el midazolam). ^{[ 23 ]} La famotidina tiene un efecto insignificante sobre el sistema CYP y parece no tener interacciones significativas. ^{[ 22 ]}

• antagonista del _receptor H1
• antagonista del _receptor H3