Virilización inducida por progestágenos

El uso materno de andrógenos o altas dosis de ciertos progestágenos sintéticos débilmente androgénicos ( progestágenos ) estructuralmente relacionados con la testosterona pueden masculinizar (virilizar) la vulva de un feto femenino durante los períodos susceptibles del embarazo . ^[¹^]^[²^]

Puede producirse cierto grado de fusión de los pliegues labioscrotales y urogenitales , así como un agrandamiento del clítoris , si la exposición ocurre entre la octava y la duodécima semana de gestación ; sin embargo, si la exposición ocurre después de la duodécima semana, solo puede producirse un agrandamiento del clítoris. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} En algunos casos, esto puede dar lugar a genitales ambiguos . ^{[ 1 ]}

La masculinización fetal de la vulva suele deberse a anomalías enzimáticas implicadas en la biosíntesis de esteroides suprarrenales , lo que da lugar a hiperplasia suprarrenal congénita (HSC); la masculinización fetal de la vulva se debe con mucha menos frecuencia al uso materno de esteroides androgénicos. ^[³^]^[⁴^]

La masculinización fetal de la vulva debida al uso materno de esteroides androgénicos suele estar menos avanzada que la debida a la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), y a diferencia de la HSC, no provoca virilización progresiva. ^{[ 5 ]}

Las mujeres afectadas maduran normalmente con fertilidad normal , hay una regresión casi total de la anomalía genital en casos de simple agrandamiento del clítoris, e incluso en los casos más graves, la corrección quirúrgica de la fusión labioscrotal es relativamente sencilla. ^{[ 5 ]}

Dosificación

La incidencia de masculinización fetal de la vulva varía según el fármaco y la dosis. ^{[ 1 ]}

Andrógenos

El único esteroide sexual que se utiliza actualmente en mujeres y que puede causar virilización de fetos femeninos cuando se administra en las dosis habituales es el andrógeno danazol , un derivado de la etisterona (etiniltestosterona). ^{[ 1 ]}

La masculinización fetal de la vulva se ha producido con dosis de danazol tan bajas como 200 mg/día, mientras que 800 mg/día es la dosis inicial habitual cuando se utiliza danazol para tratar la endometriosis grave . ^{[ 1 ]}

Progestágenos

En general, los derivados del pregnano (p. ej. , progesterona , didrogesterona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol ) no virilizan ni siquiera en dosis altas; los derivados de la testosterona ( etisterona ) y la 19-nortestosterona ( noretisterona , acetato de noretisterona , etc.) generalmente virilizan, pero hay excepciones (p. ej., noretinodrel , alilestrenol ) que no lo hacen. ^{[ 1 ]}

Los únicos progestágenos que se utilizan actualmente durante el embarazo (por ejemplo, para el soporte lúteo en protocolos de FIV o para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo) son: progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, didrogesterona y alilestrenol. ^{[ 6 ]}

Las dosis de 19-nortestosterona necesarias para la virilización son de 10 a 20 mg/día, muy superiores a las asociadas con la exposición inadvertida a anticonceptivos durante el embarazo. ^{[ 1 ]} La ambigüedad genital debida a la exposición a progestágenos durante el embarazo es, por lo tanto, principalmente un tema de preocupación histórica. ^{[ 1 ]}^{[ 6 ]}

Historia

Andrógenos

Los primeros fármacos que se reportaron como causantes de masculinización fetal fueron los andrógenos metandriol y metiltestosterona a mediados de la década de 1950. ^{[ 5 ]}^{[ 7 ]}

El 21 de junio de 1976, la FDA aprobó el andrógeno danazol (Danocrine), un derivado de la etisterona , para el tratamiento de la endometriosis, con la advertencia de que su uso durante el embarazo está contraindicado debido al riesgo de masculinización de las vulvas de los fetos femeninos. ^{[ 8 ]}

El primer informe de caso de masculinización fetal de la vulva de una niña nacida de una madre tratada inadvertidamente durante el embarazo con danazol se publicó en 1981. ^{[ 9 ]}

Entre 1975 y 1990, el fabricante de Danocrine, Winthrop Laboratories , recibió informes de todo el mundo sobre 129 mujeres embarazadas expuestas a danazol, con 94 embarazos que llegaron a término y el nacimiento de 57 niñas; 23 (40%) de ellas presentaban virilización con un patrón de clitoromegalia, labios mayores fusionados y formación de seno urogenital, que generalmente requería cirugía reconstructiva genital en la infancia, aunque no siempre. Es probable que la tasa real de incidencia sea mucho menor al 40%, ya que muchos casos con un resultado normal no se notificarían. No se notificaron anomalías genitales cuando se interrumpió el tratamiento con danazol antes de la octava semana de embarazo. ^{[ 10 ]}

Las advertencias contra el uso de danazol se reforzaron progresivamente en la década de 1980. En 1991, la FDA exigió una advertencia destacada que indicara que el uso de danazol durante el embarazo está contraindicado, ya que la exposición intrauterina a este fármaco puede producir efectos androgénicos en el feto femenino, causando masculinización vulvar. La advertencia recomienda realizar una prueba de embarazo sensible de la subunidad β de la hCG inmediatamente antes de comenzar el tratamiento con danazol y utilizar un método anticonceptivo no hormonal durante el mismo. ^[¹¹^]^[¹²^]

Hasta el año 2000, se habían publicado informes de masculinización fetal de la vulva en: ^{[ 7 ]}

23 casos asociados con danazol (todos por uso inadvertido entre 1975 y 1990)
13 casos asociados al metandriol (todos derivados de su uso en las décadas de 1950 y 1960).
11 casos asociados con metiltestosterona (todos derivados de su uso en las décadas de 1950 y 1960).

Progestágenos

Uso anterior para la prevención del aborto espontáneo

En la década de 1940, algunos estudios sugirieron que la progesterona podría prevenir la amenaza de aborto y podría prevenir el aborto habitual , pero la biodisponibilidad oral de la progesterona es baja y las inyecciones de progesterona pueden ser dolorosas, por lo que se probaron progestágenos activos por vía oral comenzando con la etisterona , seguida de otros progestágenos a medida que estuvieron disponibles: noretinodrel (Enovid) y noretisterona (Norlutin) en 1957, acetato de medroxiprogesterona (Provera) en 1959, acetato de noretisterona (Norlutate) en 1961 y didrogesterona (Duphaston) en 1962. ^{[ 13 ]}

Los primeros informes de casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas de madres tratadas durante el embarazo con altas dosis de etisterona y altas dosis de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) para prevenir el aborto espontáneo se publicaron en 1957 y 1958, respectivamente. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

En un artículo de JAMA de marzo de 1960, el endocrinólogo pediátrico Lawson Wilkins de Johns Hopkins informó sobre 34 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1950 y 1959 de madres tratadas con altas dosis (20-250 mg/día) de etisterona para prevenir el aborto espontáneo, y 35 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1957 y 1959 de madres tratadas con altas dosis (10-40 mg/día) de noretisterona para prevenir el aborto espontáneo. ^{[ 16 ]}

En 1961, Ciba y Parke-Davis añadieron la asociación reportada de etisterona y noretisterona con la masculinización de la vulva del feto femenino a la sección de precauciones de sus anuncios a los médicos y a la información de prescripción médica. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

Un ensayo clínico publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology de octubre de 1962 informó sobre la masculinización fetal de las vulvas de 14 de 59 niñas (24%) nacidas de madres que comenzaron un tratamiento con noretisterona en dosis altas (10-40 mg/día) para prevenir el aborto espontáneo en las primeras 12 semanas de embarazo (11 niñas presentaron un ligero agrandamiento del clítoris, 1 presentó un marcado agrandamiento del clítoris, 2 niñas presentaron un marcado agrandamiento del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales); masculinización fetal de las vulvas de 1 de 23 niñas nacidas de madres que comenzaron un tratamiento con noretisterona en dosis altas (10-40 mg/día) para prevenir el aborto espontáneo después de la semana 12 de embarazo (1 niña con un ligero agrandamiento del clítoris nació de una madre que comenzó el tratamiento con noretisterona en la semana 13). ^{[ 19 ]}

En 1964, Parke-Davis revisó la información de prescripción médica para Norlutin (noretisterona) y Norlutate (acetato de noretisterona) para eliminar sus indicaciones de uso en infertilidad, aborto habitual y amenaza de aborto, y agregar el embarazo como contraindicación para su uso debido a la posibilidad de masculinización de las vulvas del feto femenino. ^{[ 20 ]}

En 1977, la FDA determinó que no existía evidencia suficiente de que los progestágenos (incluidos la progesterona, la didrogesterona y el caproato de 17α-hidroxiprogesterona) fueran eficaces para tratar la amenaza de aborto o prevenir el aborto habitual y retiró la aprobación para esas indicaciones. ^{[ 21 ]}

Hasta el año 2000, se habían publicado informes de masculinización fetal de la vulva en: ^{[ 7 ]}

78 casos asociados con etisterona (todos derivados de su uso en la década de 1950 y principios de la de 1960 para prevenir abortos espontáneos).
81 casos asociados con noretisterona (todos derivados de su uso a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960 para prevenir abortos espontáneos).

Requisitos de etiquetado anteriores de la FDA

El 22 de julio de 1977, la FDA publicó un aviso que exigía una advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir sobre su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes de defectos congénitos no genitales. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

El 12 de enero de 1989, tras determinar que los progestágenos no causaban defectos congénitos no genitales, la FDA publicó un aviso que revisaba la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir sobre su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes previos de defectos congénitos genitales (un mayor riesgo de hipospadias en fetos masculinos y virilización leve de las vulvas en fetos femeninos). ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

El 16 de noviembre de 1999, la FDA publicó un aviso vigente a partir del 16 de noviembre de 2000 que eliminaba (después de 22 años) la advertencia de recuadro negro en todos los medicamentos progestágenos porque era injustificada según la revisión científica de los datos actuales. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

Referencias

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Simpson, Joe Leigh; Kaufman, Raymond H. (1998). "Efectos fetales de los estrógenos, progestágenos y dietilestilbestrol". En Fraser, Ian S. (ed.). Estrógenos y progestágenos en la práctica clínica (3.ª ed.). Londres: Churchill Livingstone. págs. 533–553 . ISBN 978-0-443-04706-0.
^ ^a ^b Carson, Sandra A.; Simpson, Joe Leigh (1983). "Virilización de fetos femeninos tras la ingestión materna de esteroides progestacionales y androgénicos". En Mahesh, Virendra B.; Greenblatt, Robert B. (eds.). Hirsutismo y virilismo: patogénesis, diagnóstico y tratamiento . Boston: John Wright PSG Inc. pp. 177–188 . ISBN 978-0-7236-7045-2.
^ ^a ^b Jaffe, Robert B. (2004). «Trastornos del desarrollo sexual». En Strauss, Jerome F.; Barbieri, Robert L. (eds.). Endocrinología reproductiva de Yen y Jaffe: fisiología, fisiopatología y manejo clínico (5.ª ed.). Filadelfia: Elsevier Saunders. págs. 464–491 . ISBN 978-0-7216-9546-4.
^ ^a ^b Forest, Maguelone G. (2006). "Diagnóstico y tratamiento de los trastornos del desarrollo sexual" . En DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). Endocrinología (5.ª ed.). Filadelfia: Elsevier Saunders. pp. 2779–829 . ISBN 978-0-7216-0376-6.
^ ^a ^b ^c Schardein JL (1980). "Anomalías congénitas y hormonas durante el embarazo: una revisión clínica". Teratology . 22 (3): 251– 70. doi : 10.1002/tera.1420220302 . PMID 7015547 .
^ ^a ^b Loose, Davis S.; Stancel, George M. (2006). «Estrógenos y progestinas». En Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 1541–71 . ISBN 978-0-07-142280-2.
^ ^a ^b ^c Schardein, James L. (2000). "Hormonas y antagonistas hormonales". Defectos congénitos inducidos químicamente (3.ª ed.). Nueva York: Marcel Dekker. págs. 281–357 . ISBN 978-0-8247-0265-6.
^ FDA (2007). "Detalles del medicamento: Danocrine NDA 017557" . Archivado del original el 13 de diciembre de 2007.búsqueda: Danocrine
^ Duck SC, Katayama KP (febrero de 1981). "El danazol puede causar pseudohermafroditismo femenino". Fertil Steril . 35 (2): 230–1 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)45329-X . PMID 6781937 .
^ Brunskill PJ (febrero de 1992). "Los efectos de la exposición fetal al danazol". Br J Obstet Gynaecol . 99 (3): 212– 5. doi : 10.1111/j.1471-0528.1992.tb14501.x . PMID 1606119. S2CID 73061198 .
^ Physicians' Desk Reference (46.ª ed.). Montvale, NJ: Medical Economics. 1992. págs. 2046–7 . ISBN 978-1-56363-003-3.
^ Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH (1 de mayo de 2002). "Momento de las nuevas advertencias de recuadro negro y retiradas de medicamentos recetados" . JAMA . 287 (17): 2215–20 . doi : 10.1001/jama.287.17.2215 . PMID 11980521 .
^ Maisel, Albert Q. (1965). "Salvar a los no nacidos". La búsqueda de las hormonas . Nueva York: Random House. págs. 167–81 . OCLC 543168 .
^ Gross RE, Meeker IA Jr (septiembre de 1955). " Anomalías del desarrollo sexual; observaciones de 75 casos". Pediatrics . 16 (3): 303– 24. doi : 10.1542/peds.16.3.303 . PMID 13245336. S2CID 245043061 .
^ Greenblatt RB, Jungck EC (22 de marzo de 1958). "Retraso de la menstruación con noretindrona, un compuesto progestacional administrado por vía oral". JAMA . 166 (12): 1461–3 . doi : 10.1001/jama.1958.62990120001011 . PMID 13513379 .
^ Wilkins L (5 de marzo de 1960). "Masculinización del feto femenino debido al uso de progestágenos administrados por vía oral". JAMA . 172 (10): 1028–32 . doi : 10.1001/jama.1960.03020100036007 . PMID 13844748 .
^ Jones, John Morgan (1961). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (16.ª ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. pp. 575, 750. OCLC 1644681 .
^ Parke-Davis (junio de 1961). "Presentamos Norlutate... un nuevo agente progestacional oral dos veces más potente que Norlutin". Obstet Gynecol . 17 (6).
^ Jacobson BD (1 de octubre de 1962). "Riesgos de la terapia con noretindrona durante el embarazo". Am J Obstet Gynecol . 84 (7): 962–8 . doi : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . PMID 14450719 .
^ Jones, John Morgan (1964). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (19.ª ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. p. 815. OCLC 1644681 .
^ ^a ^b ^c ^d FDA (3 de abril de 1999). "Productos farmacológicos progestacionales para uso humano; Requisitos para el etiquetado dirigido al paciente. Norma propuesta" (PDF) . Fed Regist . 64 (70): 17985–8 .
^ ^a ^b ^c FDA (3 de abril de 1999). "Etiquetado para médicos y etiquetado para pacientes de productos farmacéuticos progestacionales; advertencias y contraindicaciones. Aviso" (PDF) . Fed Regist . 64 (70): 18035–6 .
^ ^a ^b ^c FDA (16 de noviembre de 1999). "Productos farmacológicos progestacionales para uso humano; Requisitos para el etiquetado dirigido al paciente. Norma final" (PDF) . Fed Regist . 64 (220): 62110– 2.
^ ^a ^b ^c FDA (16 de noviembre de 1999). "Etiquetado para médicos y pacientes sobre productos farmacéuticos progestacionales; advertencias y contraindicaciones. Aviso" (PDF) . Fed Regist . 64 (220): 62209.
^ ^a ^b ^c Brent RL (2005). "Malformaciones no genitales tras la exposición a fármacos progestacionales: el último capítulo de una alegación errónea". Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology . 73 (11): 906– 18. doi : 10.1002/bdra.20184 . PMID 16206282 .

Enlaces externos

[Simpson_1998-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Simpson, Joe Leigh; Kaufman, Raymond H. (1998). "Efectos fetales de los estrógenos, progestágenos y dietilestilbestrol". En Fraser, Ian S. (ed.). Estrógenos y progestágenos en la práctica clínica (3.ª ed.). Londres: Churchill Livingstone. págs. 533–553 . ISBN 978-0-443-04706-0.

[Carson_1983-2] Carson, Sandra A.; Simpson, Joe Leigh (1983). "Virilización de fetos femeninos tras la ingestión materna de esteroides progestacionales y androgénicos". En Mahesh, Virendra B.; Greenblatt, Robert B. (eds.). Hirsutismo y virilismo: patogénesis, diagnóstico y tratamiento . Boston: John Wright PSG Inc. pp. 177–188 . ISBN 978-0-7236-7045-2.

[Jaffe_2004-3] Jaffe, Robert B. (2004). «Trastornos del desarrollo sexual». En Strauss, Jerome F.; Barbieri, Robert L. (eds.). Endocrinología reproductiva de Yen y Jaffe: fisiología, fisiopatología y manejo clínico (5.ª ed.). Filadelfia: Elsevier Saunders. págs. 464–491 . ISBN 978-0-7216-9546-4.

[Forest_2006-4] Forest, Maguelone G. (2006). "Diagnóstico y tratamiento de los trastornos del desarrollo sexual" . En DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (eds.). Endocrinología (5.ª ed.). Filadelfia: Elsevier Saunders. pp. 2779–829 . ISBN 978-0-7216-0376-6.

[Schardein_1980-5] Schardein JL (1980). "Anomalías congénitas y hormonas durante el embarazo: una revisión clínica". Teratology . 22 (3): 251– 70. doi : 10.1002/tera.1420220302 . PMID 7015547 .

[Loose_2006-6] Loose, Davis S.; Stancel, George M. (2006). «Estrógenos y progestinas». En Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 1541–71 . ISBN 978-0-07-142280-2.

[Schardein_2000-7] Schardein, James L. (2000). "Hormonas y antagonistas hormonales". Defectos congénitos inducidos químicamente (3.ª ed.). Nueva York: Marcel Dekker. págs. 281–357 . ISBN 978-0-8247-0265-6.

[Danocrine_1976-8] FDA (2007). "Detalles del medicamento: Danocrine NDA 017557" . Archivado del original el 13 de diciembre de 2007.búsqueda: Danocrine

[Duck_1981-9] Duck SC, Katayama KP (febrero de 1981). "El danazol puede causar pseudohermafroditismo femenino". Fertil Steril . 35 (2): 230–1 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)45329-X . PMID 6781937 .

[Brunskill_1992-10] Brunskill PJ (febrero de 1992). "Los efectos de la exposición fetal al danazol". Br J Obstet Gynaecol . 99 (3): 212– 5. doi : 10.1111/j.1471-0528.1992.tb14501.x . PMID 1606119. S2CID 73061198 .

[PDR_46-11] Physicians' Desk Reference (46.ª ed.). Montvale, NJ: Medical Economics. 1992. págs. 2046–7 . ISBN 978-1-56363-003-3.

[Lasser_2002-12] Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH (1 de mayo de 2002). "Momento de las nuevas advertencias de recuadro negro y retiradas de medicamentos recetados" . JAMA . 287 (17): 2215–20 . doi : 10.1001/jama.287.17.2215 . PMID 11980521 .

[Maisel_1965-13] Maisel, Albert Q. (1965). "Salvar a los no nacidos". La búsqueda de las hormonas . Nueva York: Random House. págs. 167–81 . OCLC 543168 .

[Gross_1955-14] Gross RE, Meeker IA Jr (septiembre de 1955). " Anomalías del desarrollo sexual; observaciones de 75 casos". Pediatrics . 16 (3): 303– 24. doi : 10.1542/peds.16.3.303 . PMID 13245336. S2CID 245043061 .

[Greenblatt_1958-15] Greenblatt RB, Jungck EC (22 de marzo de 1958). "Retraso de la menstruación con noretindrona, un compuesto progestacional administrado por vía oral". JAMA . 166 (12): 1461–3 . doi : 10.1001/jama.1958.62990120001011 . PMID 13513379 .

[Wilkins_1960-16] Wilkins L (5 de marzo de 1960). "Masculinización del feto femenino debido al uso de progestágenos administrados por vía oral". JAMA . 172 (10): 1028–32 . doi : 10.1001/jama.1960.03020100036007 . PMID 13844748 .

[PDR_16-17] Jones, John Morgan (1961). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (16.ª ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. pp. 575, 750. OCLC 1644681 .

[Norlutate_1961-18] Parke-Davis (junio de 1961). "Presentamos Norlutate... un nuevo agente progestacional oral dos veces más potente que Norlutin". Obstet Gynecol . 17 (6).

[Jacobson_1962-19] Jacobson BD (1 de octubre de 1962). "Riesgos de la terapia con noretindrona durante el embarazo". Am J Obstet Gynecol . 84 (7): 962–8 . doi : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . PMID 14450719 .

[PDR_19-20] Jones, John Morgan (1964). Physicians' Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals (19.ª ed.). Oradell, NJ: Medical Economics. p. 815. OCLC 1644681 .

[FDA_1999a-21] FDA (3 de abril de 1999). "Productos farmacológicos progestacionales para uso humano; Requisitos para el etiquetado dirigido al paciente. Norma propuesta" (PDF) . Fed Regist . 64 (70): 17985–8 .

[FDA_1999b-22] FDA (3 de abril de 1999). "Etiquetado para médicos y etiquetado para pacientes de productos farmacéuticos progestacionales; advertencias y contraindicaciones. Aviso" (PDF) . Fed Regist . 64 (70): 18035–6 .

[FDA_1999c-23] FDA (16 de noviembre de 1999). "Productos farmacológicos progestacionales para uso humano; Requisitos para el etiquetado dirigido al paciente. Norma final" (PDF) . Fed Regist . 64 (220): 62110– 2.

[FDA_1999d-24] FDA (16 de noviembre de 1999). "Etiquetado para médicos y pacientes sobre productos farmacéuticos progestacionales; advertencias y contraindicaciones. Aviso" (PDF) . Fed Regist . 64 (220): 62209.

[Brent_2005-25] Brent RL (2005). "Malformaciones no genitales tras la exposición a fármacos progestacionales: el último capítulo de una alegación errónea". Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology . 73 (11): 906– 18. doi : 10.1002/bdra.20184 . PMID 16206282 .

[

[

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

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[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]