Prolina

La prolina (símbolo Pro o P ) ^{[ 4 ]} es un ácido orgánico clasificado como aminoácido proteinogénico (utilizado en la biosíntesis de proteínas ), aunque no contiene el grupo amino -NH₂ pero es más bien unaamina secundaria^delaamina secundaria está en forma protonada (NH₂⁺₎en condiciones biológicas, mientras que elgrupo carboxiloestá endesprotonada−COO⁻. La "cadena lateral" delcarbono αse conecta al nitrógeno formando unde pirrolidina, lo que la clasifica como unaminoácidoalifático. No es esencial en los humanos, lo que significa que el cuerpo puede sintetizarla a partir del aminoácido no esencialL-glutamato. Estácodificadapor todos loscodonesque comienzan con CC (CCU, CCC, CCA y CCG).

La prolina es el único aminoácido proteinogénico que es una amina secundaria , ya que el átomo de nitrógeno está unido tanto al carbono α como a una cadena de tres carbonos que juntos forman un anillo de cinco miembros.

La prolina fue aislada por primera vez en 1900 por Richard Willstätter, quien obtuvo el aminoácido mientras estudiaba la N -metilprolina y la sintetizó mediante la reacción de la sal sódica del malonato de dietilo con 1,3-dibromopropano . Al año siguiente, Emil Fischer aisló la prolina de la caseína y de los productos de descomposición del éster γ-ftalimidopropilmalónico, ^{[ 5 ]} y publicó la síntesis de la prolina a partir del éster ftalimida propilmalónico. ^{[ 6 ]}

El nombre prolina proviene de la pirrolidina , uno de sus componentes. ^{[ 7 ]}

La prolina se deriva biosintéticamente del aminoácido L - glutamato . El glutamato-5-semialdehído se forma inicialmente por acción de la glutamato 5-quinasa (dependiente de ATP) y la glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa (que requiere NADH o NADPH). Este puede ciclarse espontáneamente para formar ácido 1-pirrolina-5-carboxílico , que se reduce a prolina por la pirrolina-5-carboxilato reductasa (utilizando NADH o NADPH), o transformarse en ornitina por la ornitina aminotransferasa , seguida de la ciclación por la ornitina ciclodeaminasa para formar prolina. ^{[ 8 ]}

Se ha descubierto que la L -prolina actúa como un agonista débil del receptor de glicina y de los receptores de glutamato ionotrópicos NMDA y no NMDA ( AMPA / kainato ) . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Se ha propuesto que es una posible excitotoxina endógena . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} En las plantas , la acumulación de prolina es una respuesta fisiológica común a diversos tipos de estrés, pero también forma parte del programa de desarrollo en los tejidos generativos (por ejemplo, el polen ). ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

EPRS1 se carga con prolina para transferirla al ARNt , que puede incorporarla a la cadena peptídica recién sintetizada durante la traducción de proteínas. ^{[ 16 ]}

EPRS1 actúa, en células humanas, como un factor proviral en la infección por mammarenavirus, incluidos LCMV , JUNV y LASV , y su inhibición mediante el compuesto halofuginon , un inhibidor del dominio prolil, elimina por completo la infección viral al interrumpir el ensamblaje y la gemación viral. ^{[ 17 ]}

Una dieta rica en prolina se asoció con un mayor riesgo de depresión en humanos en un estudio de 2022, el cual se probó en un ensayo preclínico limitado en humanos y principalmente en otros organismos. Los resultados fueron significativos en los otros organismos. ^{[ 18 ]}

La estructura cíclica distintiva de la cadena lateral de la prolina le confiere una rigidez conformacional excepcional en comparación con otros aminoácidos. También influye en la velocidad de formación del enlace peptídico entre la prolina y otros aminoácidos. Cuando la prolina se une como amida en un enlace peptídico, su nitrógeno no está unido a ningún hidrógeno, lo que significa que no puede actuar como donador de enlaces de hidrógeno , pero sí como aceptor.

La formación del enlace peptídico con el ARNt Pro entrante ^en el ribosoma es considerablemente más lenta que con cualquier otro ARNt, lo cual es una característica general de los aminoácidos N -alquilados. ^{[ 19 ]} La formación del enlace peptídico también es lenta entre un ARNt entrante y una cadena que termina en prolina; siendo la creación de enlaces prolina-prolina la más lenta de todas. ^{[ 20 ]}

La excepcional rigidez conformacional de la prolina afecta la estructura secundaria de las proteínas cerca de un residuo de prolina y puede explicar la mayor prevalencia de la prolina en las proteínas de los organismos termófilos . La estructura secundaria de las proteínas se puede describir en términos de los ángulos diedros φ, ψ y ω del esqueleto proteico. La estructura cíclica de la cadena lateral de la prolina fija el ángulo φ en aproximadamente −65°. ^{[ 21 ]}

La prolina actúa como un disruptor estructural en el centro de elementos de estructura secundaria regulares , como hélices alfa y láminas beta ; sin embargo, la prolina se encuentra comúnmente como el primer residuo de una hélice alfa y también en las hebras de los bordes de las láminas beta . La prolina también se encuentra comúnmente en giros (otro tipo de estructura secundaria) y ayuda en la formación de giros beta. Esto podría explicar el hecho curioso de que la prolina generalmente esté expuesta al disolvente, a pesar de tener una cadena lateral completamente alifática .

Múltiples prolinas y/o hidroxiprolinas en fila pueden crear una hélice de poliprolina , la estructura secundaria predominante en el colágeno . La hidroxilación de la prolina por la prolil hidroxilasa (u otras adiciones de sustituyentes electroatractores como el flúor ) aumenta significativamente la estabilidad conformacional del colágeno . ^{[ 22 ]} Por lo tanto, la hidroxilación de la prolina es un proceso bioquímico crítico para el mantenimiento del tejido conectivo de los organismos superiores. Enfermedades graves como el escorbuto pueden ser resultado de defectos en esta hidroxilación, por ejemplo, mutaciones en la enzima prolil hidroxilasa o falta del cofactor necesario ascorbato (vitamina C) .

Los enlaces peptídicos a la prolina y a otros aminoácidos N- sustituidos (como la sarcosina ) pueden presentar tanto el isómero cis como el trans . La mayoría de los enlaces peptídicos adoptan mayoritariamente el isómero trans (típicamente el 99,9% en condiciones no tensionadas), principalmente porque el hidrógeno amida ( isómero trans ) ofrece menor repulsión estérica al átomo Cα precedente _{que el átomo Cα} siguiente ( isómero cis ). Por el contrario, los isómeros cis y trans del enlace peptídico X-Pro (donde X representa cualquier aminoácido) experimentan impedimentos estéricos con la sustitución vecina y presentan una diferencia de energía mucho menor. Por lo tanto, la fracción de enlaces peptídicos X-Pro en el isómero cis en condiciones no tensionadas es significativamente mayor, con fracciones cis que suelen estar en el rango del 3 al 10%. ^{[ 23 ]} Sin embargo, estos valores dependen del aminoácido precedente, ya que los residuos de Gly ^{[ 24 ]} y aromáticos ^{[ 25 ]} producen fracciones aumentadas del isómero cis . Se han identificado fracciones cis de hasta el 40 % para los enlaces peptídicos aromático-prolina. ^{[ 26 ]}

Desde un punto de vista cinético, la isomerización cis - trans de prolina es un proceso muy lento que puede impedir el plegamiento de proteínas al atrapar uno o más residuos de prolina cruciales para dicho plegamiento en el isómero no nativo, especialmente cuando la proteína nativa requiere el isómero cis . Esto se debe a que los residuos de prolina se sintetizan exclusivamente en el ribosoma como el isómero trans . Todos los organismos poseen enzimas prolil isomerasa para catalizar esta isomerización, y algunas bacterias tienen prolil isomerasas especializadas asociadas al ribosoma. Sin embargo, no todas las prolinas son esenciales para el plegamiento, y este puede desarrollarse a una velocidad normal a pesar de la presencia de conformaciones no nativas de muchos enlaces peptídicos X-Pro.

La prolina y sus derivados se utilizan frecuentemente como catalizadores asimétricos en reacciones de organocatálisis de prolina . La reducción de CBS y la condensación aldólica catalizada por prolina son ejemplos destacados.

En la elaboración de cerveza, las proteínas ricas en prolina se combinan con polifenoles para producir turbidez. ^{[ 27 ]}

La L -prolina es un osmoprotector y, por lo tanto, se utiliza en numerosas aplicaciones farmacéuticas y biotecnológicas.

El medio de cultivo utilizado en el cultivo de tejidos vegetales puede suplementarse con prolina. Esto puede aumentar el crecimiento, quizás porque ayuda a la planta a tolerar el estrés del cultivo de tejidos. ^{[ 28 ]} Para conocer el papel de la prolina en la respuesta al estrés de las plantas, véase § Actividad biológica . 

La prolina es uno de los dos aminoácidos que no siguen el diagrama típico de Ramachandran , junto con la glicina . Debido a la formación de un anillo conectado al carbono beta, los ángulos ψ y φ alrededor del enlace peptídico tienen menos grados de rotación permitidos. Como resultado, se encuentra frecuentemente en "giros" de las proteínas, ya que su entropía libre (ΔS ) no es tan grande en comparación con otros aminoácidos y, por lo tanto, en una forma plegada frente a una forma desplegada, el cambio de entropía es menor. Además, la prolina rara vez se encuentra en estructuras α y β, ya que reduciría la estabilidad de dichas estructuras, porque su nitrógeno α de la cadena lateral solo puede formar un enlace de nitrógeno.

Además, la prolina es el único aminoácido que no forma un color rojo púrpura cuando se revela mediante pulverización con ninhidrina para su uso en cromatografía . En cambio, la prolina produce un color amarillo anaranjado.

La prolina racémica se puede sintetizar a partir de malonato de dietilo y acrilonitrilo : ^{[ 29 ]}

• Hiperprolinemia
• error congénito del metabolismo
• Deficiencia de prolidasa
• Prolinol

• Espectro de masas de prolina
• Biosíntesis de prolina
• Biosíntesis de prolina