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Prolyl endopeptidase

Prolyl endopeptidase (PE) also known as prolyl oligopeptidase or post-proline cleaving enzyme is an enzyme that in humans is encoded by the PREP gene . [ 4 ] [ 5 ] Function Prol...

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Prolyl endopeptidase (PE) also known as prolyl oligopeptidase or post-proline cleaving enzyme is an enzyme that in humans is encoded by the PREPgene.[4][5]

Function

Prolyl endopeptidase is a large cytosolic enzyme that belongs to a distinct class of serine peptidases. It was first described in the cytosol of rabbit brain as an oligopeptidase, which degrades the nonapeptide bradykinin at the Pro-Phe bond.[6] The enzyme is involved in the maturation and degradation of peptide hormones and neuropeptides such as alpha-melanocyte-stimulating hormone, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), thyrotropin-releasing hormone, angiotensin, neurotensin, oxytocin, substance P and vasopressin. PREP cleaves peptide bonds at the C-terminal side of proline residues. Its activity is confined to action on oligopeptides of less than 10 kD and it has an absolute requirement for the trans-configuration of the peptide bond preceding proline.

Prolyl endopeptidases are involved in the maturation and degradation of peptide hormones and neuropeptides.[5]

Structure

Prolyl endopeptidase is a cytosolic prolyl endopeptidase that cleaves peptide bonds on the C-terminal side of prolyl residues within peptides that are up to approximately 30 amino acids long. Only short protein residues are able to enter the active site of prolyl endopeptidase due to the distinct beta-propeller region that acts as a gating filter mechanism.[7][8]

Prolyl endopeptidase was also found to be involved in the metabolism of VHL-PROTACs in in vitro studies.[9]

Clinical significance

Altered PREP activity may be associated with autism spectrum disorders and various psychological diseases such as schizophrenia, mania and clinical depression.[10]

Sin embargo, existe información contradictoria sobre el papel exacto que desempeña la prolil endopeptidasa en la fisiopatología de la depresión. Estudios anteriores documentaron una disminución de la actividad de la enzima en pacientes deprimidos, mientras que estudios más recientes demuestran que la inhibición de la misma enzima produce un alivio de los síntomas depresivos. [ 11 ] [ 12 ]

Algunos tipos de prolil endopeptidasa se han utilizado en estudios para disminuir la propensión de los productos de trigo que contienen gluten a agravar la enfermedad celíaca . [ 13 ] Sin embargo, las enzimas administradas por vía oral pueden inactivarse en el tracto gastrointestinal. [ 14 ]

inhibidores

Se conocen varios inhibidores de la prolil endopeptidasa, [ 15 ] [ 16 ] y se han sugerido como posibles fármacos nootrópicos y antidepresivos . [ 17 ] [ 18 ] Entre los compuestos notables se incluyen:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000085377 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  4. ^ Vanhoof G, Goossens F, Hendriks L, De Meester I, Hendriks D, Vriend G, Van Broeckhoven C, Scharpe S (diciembre de 1994). "Clonación y análisis de secuencia del gen que codifica la prolil endopeptidasa de linfocitos humanos". Gen.​ 149 (2): 363– 6. doi : 10.1016/0378-1119(94)90177-5 . PMID 7959018 . 
  5. 1 2 "Entrez Gene: PREP prolil endopeptidasa" .
  6. ↑ Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (mayo de 1976). "Aislamiento de endopeptidasas cerebrales: Influencia del tamaño y la secuencia de sustratos estructuralmente relacionados con la bradiquinina". Biochemistry . 15 (9): 1967–74 . doi : 10.1021/bi00654a026 . PMID 5120 . 
  7. ^ Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (julio de 1998). "Prolil oligopeptidasa: un dominio beta-hélice inusual regula la proteólisis" . Celúla . 94 (2): 161– 70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81416-6 . PMID 9695945 . S2CID 17074611 .  
  8. ^ Fülöp V, Szeltner Z, Polgár L (septiembre de 2000). "La catálisis de serina oligopeptidasas está controlada por un mecanismo de filtro de activación" . Representante EMBO . 1 (3): 277– 81. doi : 10.1093/embo-reports/kvd048 . PMC 1083722 . PMID 11256612 .  
  9. ↑ Castellani B, Eleuteri M, Di Bona S, Cruciani G, Desantis J, Goracci L (septiembre de 2023). "Quimeras dirigidas a la proteólisis modificadas por VHL (PROTACs) como estrategia para evadir la degradación metabólica en aplicaciones in vitro". Journal of Medicinal Chemistry . 66 (18): 13148–71 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c01144 . PMID 37699425. S2CID 261704865 .  
  10. ↑ Momeni N, Nordström BM, Horstmann V, Avarseji H, Sivberg BV (2005). "Alteraciones de la actividad de la prolil endopeptidasa en el plasma de niños con trastornos del espectro autista" . BMC Psychiatry . 5 27. doi : 10.1186/1471-244X-5-27 . PMC 1190193. PMID 15932649 .  
  11. ↑ Maes M, Goossens F, Scharpé S, Calabrese J, Desnyder R, Meltzer HY (1995). "Alteraciones en la actividad de la prolil endopeptidasa plasmática en la depresión, la manía y la esquizofrenia: efectos de los antidepresivos, los estabilizadores del estado de ánimo y los fármacos antipsicóticos". Psychiatry Res . 58 (3): 217–25 . doi : 10.1016/0165-1781(95)02698-V . PMID 8570777. S2CID 42691937 .  
  12. ↑ Khlebnikova NN, Krupina NA, Kushnareva EY, Zolotov NN, Kryzhanovskii GN (2012). "Efecto de la imipramina y del inhibidor de la prolil endopeptidasa benzyloxycarbonyl-metionil-2(S)-cianopirrolidina sobre la actividad de las peptidasas específicas de prolina en el cerebro de ratas con síndrome ansioso-depresivo experimental". Bull Exp Biol Med . 152 (4): 409– 12. doi : 10.1007/s10517-012-1540-z . PMID 22803098 . S2CID 15088734 .  
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  14. ↑ Fuhrmann G, Leroux JC (mayo de 2011). "Imágenes de fluorescencia in vivo de la actividad enzimática exógena en el tracto gastrointestinal" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 108 (22): 9032– 7. Bibcode : 2011PNAS..108.9032F . doi : 10.1073/pnas.1100285108 . PMC 3107327. PMID 21576491 .  
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  22. ↑Jalkanen AJ, Puttonen KA, Venäläinen JI, Sinervä V, Mannila A, Ruotsalainen S, Jarho EM, Wallén EA, Männistö PT (February 2007). "Beneficial effect of prolyl oligopeptidase inhibition on spatial memory in young but not in old scopolamine-treated rats". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 100 (2): 132–8. doi:10.1111/j.1742-7843.2006.00021.x. PMID 17244263.
  23. ↑Morain P, Lestage P, De Nanteuil G, Jochemsen R, Robin JL, Guez D, Boyer PA (2002). "S 17092: a prolyl endopeptidase inhibitor as a potential therapeutic drug for memory impairment. Preclinical and clinical studies". CNS Drug Rev. 8 (1): 31–52. doi:10.1111/j.1527-3458.2002.tb00214.x. PMC 6741683. PMID 12070525.
  • prolyl+endopeptidase,+human at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  • Prolyl Endopeptidase entry at the National Center for Biotechnology Information
  • PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Prolyl endopeptidase