Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Prostaglandina F sintasa

En enzimología , la prostaglandina-F sintasa ( PGFS ; EC 1.1.1.188 ) es una enzima que cataliza la reacción química : + ]] }}\n"}},"i":0}}]}"> Prostaglandina D2 + NADPH H + ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

En enzimología , la prostaglandina-F sintasa ( PGFS ; EC 1.1.1.188 ) es una enzima que cataliza la reacción química :

Los tres sustratos de esta enzima son la prostaglandina D2, el fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADPH) y un protón . Sus productos son la prostaglandina F2α y el NADP + oxidado . [ 1 ]

PGFS es una proteína monomérica de tipo silvestre que se purificó por primera vez a partir de pulmón bovino (PDB ID: 2F38). [ 2 ] Esta enzima pertenece a la familia de la aldo-ceto reductasa (AKR) debido a su alta especificidad de sustrato, su alto peso molecular (38055,48 Da) y su secuencia de aminoácidos. [ 3 ] Además, se clasifica como C3 (AKR1C3) porque es una isoforma de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [ 4 ]

La función de la PGFS es catalizar la reducción de aldehídos y cetonas a sus alcoholes correspondientes . En los seres humanos, estas reacciones tienen lugar principalmente en los pulmones y en el hígado. [ 5 ] Más específicamente, la PGFS cataliza la reducción de PGD 2 a 9α,11β–PGF 2 y de PGH 2 a PGF2α utilizando NADPH como cofactor. [ 3 ]

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente a aquellas que actúan sobre el grupo CH-OH del donador con NAD + o NADP + como aceptor. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es (5Z,13E)-(15S)-9α,11α,15-trihidroxiprosta-5,13-dienoato:NADP + 11-oxidorreductasa.

Otros nombres de uso común incluyen prostaglandina-D 2 11-reductasa, reductasa, 15-hidroxi-11-oxoprostaglandina, PGD 2 11-cetorreductasa, PGF 2α sintetasa, prostaglandina 11-cetorreductasa, prostaglandina D 2 -cetorreductasa, prostaglandina F sintasa, prostaglandina F sintetasa, sintetasa, prostaglandina F 2α , prostaglandina-D 2 11-reductasa, PGF sintetasa, prostaglandina D 2 11-ceto reductasa dependiente de NADPH y prostaglandina 11-ceto reductasa. Esta enzima participa en el metabolismo del ácido araquidónico .

Estructura

A finales de 2007Se han resuelto 7 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB : PDB : 1RY0 ,PDB : 1RY8 ,PDB : 1VBJ ,PDB : 1XF0 ,PDB : 1ZQ5 ,PDB : 2F38 yPDB : 2FGB .

La estructura primaria de la prostaglandina F sintasa consta de 323 residuos de aminoácidos. [ 6 ] La estructura secundaria consta de 17 hélices α que contienen 130 residuos y 18 hebras β que contienen 55 residuos, así como numerosas hélices aleatorias. La estructura terciaria es una única subunidad. [ 3 ]

El sitio activo de la enzima se denomina barril (α/β) 8 porque consta de 8 hélices α y 8 hebras β. Más específicamente, las ocho hélices α rodean las ocho hebras β que forman el núcleo cilíndrico del sitio activo. [ 3 ] Además, el sitio activo de la enzima también contiene tres bucles aleatorios que ayudan a conectar las hélices y las hebras entre sí. [ 7 ] El tamaño del sitio activo de la enzima es lo suficientemente grande no solo para unirse al cofactor NADPH sino también para unirse a los sustratos PGD 2 o PGH 2 . [ 4 ]

Reacción

Reducción de PGD 2 y PGH 2.

Para que la enzima PGFS catalice la reducción de los sustratos PGH₂ o PGD₂ , el cofactor NADPH debe estar presente en el sitio activo. Este cofactor se encuentra en el interior de la cavidad de la enzima y forma un enlace de hidrógeno con ella, mientras que el sustrato se ubica más cerca de la entrada de la cavidad, lo que limita su interacción con la PGFS. La etapa determinante de la velocidad de la catálisis es la unión del cofactor NADPH en el sitio activo de la enzima. Esto se debe a que la unión del NADPH ocurre antes que la del sustrato. El NADPH es un cofactor importante porque participa en la transferencia de hidruro, necesaria para que tenga lugar la reducción. [ 4 ]

Más específicamente, para que se produzca la transferencia de hidruro, el sustrato ( PGD₂ ) debe unirse al sitio activo de la enzima PGFS. El sustrato se une al sitio activo mediante enlaces de hidrógeno entre el grupo carbonilo de PGD₂ y el grupo hidroxilo de la tirosina (Y55) , así como con uno de los nitrógenos del imidazol de la histidina (H117). El desplazamiento de hidruro del NADPH reduce el grupo carbonilo de PGD₂ y forma un nuevo grupo hidroxilo sp³ ( 9α ,11β–PGF₂ ) . [ 4 ]

La protonación del oxígeno carbonílico se facilita a pH bajo cuando se utiliza histidina y a pH alto cuando se utiliza tirosina para la formación de enlaces de hidrógeno con el sustrato. Por un lado, la histidina es un donador de protones ideal a pH bajo debido a su valor de pKa (6,00), lo que significa que se protona a un pH inferior a 6,00. Por otro lado, la tirosina es un donador de protones ideal a pH más alto debido a su valor de pKa (10,1). El tipo de aminoácido que se utiliza para la protonación depende del sustrato. Por ejemplo, la reducción de PGD₂ en el cuerpo humano ocurre en un rango de pH de 6 a 9, lo que convierte a la histidina en un donador de protones ideal. [ 4 ]

El hidruro que se transfiere al oxígeno carbonílico de la PGD2 provoca un debilitamiento del enlace de hidrógeno entre el sustrato y la enzima. Esto tiene como resultado la escisión del producto ( 9α,11β–PGF2 ) del sitio activo de la enzima. [ 4 ]

Usar

En general, las prostaglandinas son moléculas que se utilizan para la inflamación, la contracción muscular y la coagulación sanguínea. [ 4 ] La prostaglandina F sintasa (PGFS) es una enzima muy importante porque cataliza la formación de 9α,11β–PGF 2 y PGF2α, que son fundamentales para la contracción del músculo liso bronquial, vascular y arterial. [ 3 ]

Además, esta enzima puede utilizarse en la investigación del cáncer. Estudios recientes han demostrado que existe una correlación entre los altos niveles de PGFS en tumores gastrointestinales y la eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos ( AINE ). La inhibición de la PGFS mediante AINE podría convertirse en un campo médico muy importante para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. [ 7 ]    

Inhibición 

Estructura química del bimatoprost

La prostaglandina F sintasa puede ser inhibida no solo por AINE como la indometacina y el suprofeno , sino también por una molécula conocida como bimatoprost (BMP). El BMP, un análogo de la PGD₂ , es un agente hipotensor ocular que se une al sitio activo de la enzima PGFS. Esto significa que inhibe la acción de la PGFS para catalizar la conversión de PGD₂ a 9α,11β–PGF₂ y de PGH₂ a PGF₂α, ya que impide que el sustrato se una al sitio activo de la enzima. [ 7 ]

Referencias

  1. ↑ {{KEGG enzyme|1.1.1.188}
  2. ↑ Watanabe K, Yoshida R, Shimizu T, Hayaishi O (junio de 1985). "Formación enzimática de prostaglandina F2 alfa a partir de prostaglandina H2 y D2. Purificación y propiedades de la prostaglandina F sintetasa del pulmón bovino" . The Journal of Biological Chemistry . 260 (11): 7035–41 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)88884-6 . PMID 3858278 . 
  3. 1 2 3 4 5 Watanabe K (agosto de 2002). "Prostaglandina F sintasa". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68– 69: 401– 7. doi : 10.1016/s0090-6980(02)00044-8 . PMID 12432932 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Takusagawa F (marzo de 2004). "Estructura cristalina de la prostaglandina F sintasa humana (AKR1C3)". Biochemistry . 43 (8): 2188– 98. doi : 10.1021/bi036046x . PMID 14979715 . 
  5. ↑ Yoshikawa K, Takei S, Hasegawa-Ishii S, Chiba Y, Furukawa A, Kawamura N, et al. (enero de 2011). "Localización preferencial de la prostamida/prostaglandina F sintasa en las vainas de mielina del sistema nervioso central". Brain Research . 1367 : 22–32 . doi : 10.1016/j.brainres.2010.10.019 . PMID 20950588. S2CID 43094318 .   
  6. ↑ "RCSB PDB - 2F38: Estructura cristalina de la prostaglandina F sinatasa que contiene bimatoprost" . Banco de datos de proteínas RCSB . Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
  7. 1 2 3 Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Woodward DF, Takusagawa F (febrero de 2006). "Formación de prostaglandina F2alfa a partir de prostaglandina H2 por la prostaglandina F sintasa (PGFS): estructura cristalina de PGFS que contiene bimatoprost". Biochemistry . 45 (7): 1987– 96. doi : 10.1021/bi051861t . PMID 16475787 . 

Lecturas adicionales

  • Reingold DF, Kawasaki A, Needleman P (mayo de 1981). "Una nueva prostaglandina 11-ceto reductasa encontrada en el hígado de conejo". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimología . 659 (1): 179– 88. doi : 10.1016/0005-2744(81)90282-5 . PMID 7248318 . 
  • Watanabe K, Shimizu T, Hayaishi O (1981). "Conversión enzimática de prostaglandina-D 2 a prostaglandina-F 2α en el pulmón de rata". Biochem. Int . 2 : 603–610 .
  • Wong PY (mayo de 1981). "Purificación y caracterización parcial de la prostaglandina D2 11-ceto reductasa en hígado de conejo". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology . 659 (1): 169– 78. doi : 10.1016/0005-2744(81)90281-3 . PMID 7248317 . 
  • Wong PY (1982). "Purificación de la PGD2 11-cetorreductasa del hígado de conejo". Prostaglandinas y metabolitos del araquidonato . Métodos en enzimología. Vol.  86. págs. 117–25 . doi : 10.1016/0076-6879(82)86179-X . ISBN  978-0-12-181986-6PMID 7132748​​