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Glutamato carboxipeptidasa II

La molécula TAH , también conocida como N -acetil- L -aspartil - L -glutamato peptidasa I (NAALADasa I), NAAG peptidasa o antígeno de membrana específico de la próstata ( PSMA )...

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La molécula TAH , también conocida como N -acetil- L -aspartil - L -glutamato peptidasa I (NAALADasa I), NAAG peptidasa o antígeno de membrana específico de la próstata ( PSMA ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen FOLH1 ( folato hidrolasa 1 ) . [ 5 ] La GCPII humana contiene 750 aminoácidos y pesa aproximadamente 84 kDa. [ 6 ]

GCPII es una metaloenzima de zinc que reside en las membranas. La mayor parte de la enzima se encuentra en el espacio extracelular. GCPII es una glicoproteína de membrana de clase II . Cataliza la hidrólisis del N-acetilaspartilglutamato (NAAG) a glutamato y N-acetilaspartato (NAA) según el esquema de reacción de la derecha. [ 7 ] [ 8 ]

Los neurocientíficos utilizan principalmente el término NAALADasa en sus estudios, mientras que quienes estudian el metabolismo del folato usan folato hidrolasa, y quienes estudian el cáncer de próstata u oncología, PSMA. Todos se refieren a la misma proteína: glutamato carboxipeptidasa II.

Descubrimiento

GCPII se expresa en muchos tejidos del cuerpo, incluyendo el epitelio prostático, los túbulos proximales del riñón, el borde en cepillo del yeyuno del intestino delgado y los ganglios del sistema nervioso. [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ] También se expresa en la glía y las neuronas del cerebro de los primates. [ 11 ]

De hecho, la clonación inicial del ADNc que codifica el gen que expresa PSMA se logró con ARN de una línea celular de tumor de próstata, LNCaP. PSMA se detectó por primera vez en la línea celular LNCaP utilizando el anticuerpo monoclonal murino 7E11-C5.3 (también conocido como capromab ), generado a partir de células de bazo murino tratadas con membranas celulares de LNCaP. Sin embargo, 7E11-C5.3 se dirige exclusivamente a un epítopo intracelular de PSMA, por lo que solo se une a células muertas o moribundas. [ 12 ] [ 13 ] PSMA comparte homología con el receptor de transferrina y sufre endocitosis , pero el ligando para inducir la internalización no se ha identificado. [ 14 ] Se descubrió que PSMA era la misma que la proteína de membrana en el intestino delgado responsable de la eliminación de glutamatos unidos a gamma del folato de poligammaglutamato. Esto permite la liberación de ácido fólico, que luego puede transportarse al cuerpo para su uso como vitamina. Esto dio como resultado la designación genómica clonada de PSMA como FOLH1 para folato hidrolasa. [ 15 ]

PSMA(FOLH1) + folato poligammaglutamato(n 1-7) → PSMA (FOLH1) + folato(poli)gammaglutamato(n-1) + glutamato continuando hasta liberar folato.

Estructura

Los tres dominios de la porción extracelular de GCPII —los dominios proteasa, apical y C-terminal— colaboran en el reconocimiento del sustrato. [ 8 ] El dominio proteasa es una lámina β mixta central de siete hebras. La lámina β está flanqueada por 10 hélices α. El dominio apical se encuentra entre la primera y la segunda hebra de la lámina β central del dominio proteasa. El dominio C-terminal es un haz de cuatro hélices con orientación arriba-abajo-arriba-abajo. [ 8 ] Los dominios apical, proteasa y C-terminal crean una cavidad que facilita la unión del sustrato. [ 16 ] : 14

El bolsillo central tiene aproximadamente 2 nanómetros de profundidad y se abre desde el espacio extracelular hasta el sitio activo. [ 8 ] Este sitio activo contiene dos iones de zinc. Durante la inhibición, cada uno actúa como ligando de un oxígeno en 2-PMPA o fosfato. También hay un ion de calcio coordinado en GCPII, lejos del sitio activo. Se ha propuesto que el calcio mantiene unidos los dominios de la proteasa y el dominio apical. [ 8 ] Además, la GCPII humana tiene diez sitios de posible glicosilación , y muchos de estos sitios (incluidos algunos lejos del dominio catalítico) afectan la capacidad de GCPII para hidrolizar NAAG. [ 6 ]

El gen humano FOLH1 se localiza en el locus 11p11.12 del cromosoma 11. El gen tiene una longitud de 4110 pares de bases y está compuesto por 22 exones. La proteína codificada pertenece a la familia de peptidasas M28. También se han identificado ortólogos del gen humano FOLH1 en otros mamíferos, incluido el locus 7 D3; 7 48.51 cM en ratones. [ 17 ] El gen FOLH1 presenta múltiples sitios de inicio y formas de empalme potenciales, lo que da lugar a diferencias en la estructura, localización y actividad carboxipeptidasa de la proteína de membrana según el tejido parental. [ 6 ] [ 18 ]

Cinética enzimática

La hidrólisis de NAAG por GCPII obedece a la cinética de Michaelis-Menten . [ 16 ] Hlouchová et al. (2007) determinaron que la constante de Michaelis ( K m ) para NAAG es 1,2*10 −6 ± 0,5*10 −6 M y el número de recambio ( k cat ) es 1,1 ± 0,2 s −1 . [ 19 ]

Papel en el cáncer

La PSMA humana se expresa en gran medida en la próstata, aproximadamente cien veces más que en la mayoría de los demás tejidos. En algunos cánceres de próstata, la PSMA es el segundo producto génico con mayor regulación positiva, con un aumento de 8 a 12 veces con respecto a los niveles en células prostáticas no cancerosas. [ 20 ] Debido a esta alta expresión, la PSMA se está desarrollando como un biomarcador potencial para la terapia y el diagnóstico por imágenes de algunos cánceres. [ 21 ] En el cáncer de próstata humano, los tumores con mayor expresión se asocian con un tiempo de progresión más rápido y un mayor porcentaje de pacientes que sufren recaída. [ 22 ] [ 23 ] Estudios in vitro utilizando líneas celulares de cáncer de próstata y mama con niveles reducidos de PSMA mostraron una disminución significativa en la proliferación, migración, invasión, adhesión y supervivencia de las células. [ 24 ]

Imágenes

PSMA es el objetivo de varios agentes de imagen de medicina nuclear para el cáncer de próstata. La expresión de PSMA se puede visualizar con galio-68 PSMA o flúor-18 PSMA para tomografía por emisión de positrones . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Esto utiliza una molécula pequeña radiomarcada que se une con alta afinidad al dominio extracelular del receptor PSMA. Anteriormente, se utilizó un anticuerpo dirigido al dominio intracelular ( indio-111 capromabpentida, comercializado como Prostascint), [ 29 ] aunque la tasa de detección fue baja.

En 2020, se publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3 ("estudio ProPSMA") [ 30 ] que comparaba la PET/TC con galio-68 PSMA con las imágenes estándar (TC y gammagrafía ósea). Este estudio de 300 pacientes realizado en 10 centros de estudio demostró una precisión superior de la PET/TC con PSMA (92% frente a 65%), un cambio significativo mayor en el manejo (28% frente a 15%), menos hallazgos de imágenes equívocos/inciertos (7% frente a 23%) y una menor exposición a la radiación (10 mSv frente a 19 mSv). El estudio concluye que la PET/TC con PSMA es un reemplazo adecuado para las imágenes convencionales, proporcionando una precisión superior a los hallazgos combinados de la TC y la gammagrafía ósea. Esta nueva tecnología fue aprobada por la FDA el 1 de diciembre de 2020. [ 31 ] Una molécula pequeña de doble modalidad que emite positrones ( 18F ) y se dirige fluorescentemente a PSMA y fue probada en humanos. La molécula localizó el cáncer de próstata primario y metastásico mediante PET , la eliminación del cáncer guiada por fluorescencia y detecta células cancerosas individuales en los márgenes del tejido. [ 32 ]

Un sistema reportero HD-GPF (human-Derived, Genetic, Positron-emitting and Fluorescent) utiliza una proteína humana, PSMA, no inmunogénica, y una molécula pequeña que emite positrones ( 18F ) y es fluorescente para la obtención de imágenes de fluorescencia y PET de doble modalidad de células modificadas genéticamente, por ejemplo, células cancerosas , CRISPR/Cas9 o células T CAR , en un ratón completo. [ 33 ]

Terapia

PSMA también puede utilizarse como objetivo para el tratamiento en radioterapia de fuente no sellada . El lutecio-177 es un emisor beta que puede combinarse con moléculas dirigidas a PSMA para administrar tratamiento a tumores de próstata. [ 34 ] Un estudio prospectivo de fase II demostró una respuesta (definida como una reducción del PSA del 50% o más) en el 64% de los hombres. [ 35 ] Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca, fatiga seca, náuseas, sequedad ocular y trombocitopenia (reducción de plaquetas). Un ensayo aleatorizado de fase II de seguimiento, el ensayo ANZUP TheraP, comparó la terapia con radionúclidos Lu-177 PSMA-617 con la quimioterapia con cabazitaxel, demostrando tasas de respuesta superiores, menor toxicidad y mejores resultados informados por los pacientes con Lu-177 PSMA. [ 36 ] Los resultados del ensayo aleatorizado VISION fueron positivos con una reducción del 40% en la mortalidad y un aumento de 5 meses en la supervivencia. Ensayo VISION de fase III . [ 37 ] [ 38 ]

Degradación de neurotransmisores

Para quienes estudian enfermedades de origen neuronal, la NAAG es uno de los tres neurotransmisores más prevalentes en el sistema nervioso central [ 39 ] y, al catalizar la reacción para producir glutamato, también produce otro neurotransmisor [ 8 ] . El glutamato es un neurotransmisor excitatorio común y abundante en el sistema nervioso central; sin embargo, una transmisión excesiva de glutamato puede matar o dañar las neuronas, y se ha relacionado con numerosas enfermedades y trastornos neurológicos [ 39 ]. Por lo tanto, el equilibrio al que contribuye la peptidasa NAAG es de suma importancia.

Posibles aplicaciones terapéuticas

Función en el cerebro

Se ha demostrado que GCPII aumenta tanto indirecta como directamente la concentración de glutamato en el espacio extracelular. [ 39 ] GCPII escinde directamente NAAG en NAA y glutamato. [ 7 ] [ 8 ] Se ha demostrado que NAAG, en alta concentración, inhibe indirectamente la liberación de neurotransmisores, como GABA y glutamato. Lo hace a través de la interacción y activación de los mGluR presinápticos del grupo II. [ 39 ] Por lo tanto, en presencia de la peptidasa NAAG, la concentración de NAAG se mantiene bajo control, y el glutamato y GABA, entre otros neurotransmisores, no se inhiben.

Los investigadores han podido demostrar que los inhibidores de GCPII eficaces y selectivos pueden disminuir los niveles de glutamato en el cerebro e incluso proporcionar protección contra la apoptosis o degradación de las neuronas cerebrales en muchos modelos animales de accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica y dolor neuropático. [ 8 ] Se cree que esta inhibición de estas peptidasas NAAG, a veces denominadas NP, proporciona esta protección contra la apoptosis o degradación de las neuronas cerebrales al elevar las concentraciones de NAAG dentro de la sinapsis de las neuronas. [ 39 ] El NAAG reduce entonces la liberación de glutamato mientras estimula la liberación de algunos factores tróficos de las células gliales en el sistema nervioso central, lo que resulta en la protección contra la apoptosis o degradación de las neuronas cerebrales. [ 39 ] Estos inhibidores de NP no parecen tener ningún efecto sobre la función normal del glutamato. [ 39 ] La inhibición de NP es capaz de mejorar la regulación que ocurre naturalmente en lugar de activar o inhibir receptores que interrumpirían este proceso. [ 39 ] La investigación también ha demostrado que los inhibidores de NP basados ​​en moléculas pequeñas son beneficiosos en modelos animales relevantes para enfermedades neurodegenerativas. [ 39 ] Algunas aplicaciones específicas de esta investigación incluyen dolor neuropático e inflamatorio, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico, esquizofrenia, neuropatía diabética, esclerosis lateral amiotrófica, así como adicción a las drogas. [ 39 ] Investigaciones previas han encontrado que los fármacos que pueden reducir la transmisión de glutamato pueden aliviar el dolor neuropático, aunque los efectos secundarios resultantes han limitado gran parte de sus aplicaciones clínicas. [ 40 ] Por lo tanto, parece que, dado que GCPII se recluta exclusivamente para el propósito de proporcionar una fuente de glutamato en condiciones hiperglutamatérgicas y excitotóxicas, esto podría ser una alternativa para evitar estos efectos secundarios. [ 40 ] Más hallazgos de investigación han demostrado que la hidrólisis de NAAG se ve alterada en la esquizofrenia, y han demostrado que regiones anatómicas específicas del cerebro pueden incluso mostrar anomalías discretas en la síntesis de GCP II, por lo que los NP también pueden ser terapéuticos para pacientes que sufren de esquizofrenia. [ 41 ] Un obstáculo importante para el uso de muchos de los potentes inhibidores de GCPII que se han preparado hasta la fecha son los compuestos típicamente altamente polares, lo que causa problemas porque luego no penetran fácilmente la barrera hematoencefálica. [ 42 ]

En los circuitos corticales superiores del cerebro de primates que generan cognición y memoria, la estimulación de mGluR3 por NAAG en las espinas dendríticas juega un papel clave en la regulación de la señalización cAMP-PKA-calcio, donde la estimulación de mGluR3 por NAAG aumenta la actividad neuronal y mejora la cognición al inhibir la apertura de los canales de potasio en las espinas mediada por cAMP-PKA. [ 43 ] El catabolismo de NAAG por GCPII debilita esta regulación, lo que lleva a la pérdida de la actividad neuronal y al deterioro cognitivo, mientras que la inhibición de GCPII aumenta la actividad y mejora la cognición. [ 44 ] GCPII en la corteza de primates envejecidos también parece contribuir a la hiperfosforilación de tau, ya que la actividad de GCPII se correlaciona con los niveles de pT217Tau, y el tratamiento diario con un inhibidor de GCPII reduce los niveles de pT217Tau, lo que sugiere un potencial como tratamiento para reducir la patología de Alzheimer. [ 45 ]

Usos potenciales de los inhibidores de la peptidasa NAAG

El glutamato es el "neurotransmisor excitatorio primario del sistema nervioso humano" [ 39 ] , que participa en multitud de funciones cerebrales. Se sabe que la sobreestimulación y la sobreactivación de los receptores de glutamato, así como las "alteraciones en los mecanismos celulares que protegen contra las consecuencias adversas de la activación fisiológica de los receptores de glutamato" [ 42 ], provocan daño y muerte neuronal, que se han asociado con múltiples enfermedades neurológicas. [ 39 ]

Debido a la variedad de funciones y presencia del glutamato, ha sido difícil crear fármacos glutamatérgicos que no afecten negativamente otras funciones necesarias y causen efectos secundarios no deseados. [ 46 ] La inhibición de la peptidasa NAAG ha ofrecido la posibilidad de dirigir fármacos de forma específica.

inhibidores específicos

Debido a su potencial para la posible terapia de enfermedades neurológicas y la focalización de fármacos específicos, los inhibidores de la peptidasa NAAG se han creado y estudiado ampliamente. Algunos ejemplos de moléculas pequeñas son los que se muestran a continuación: [ 39 ]

2-PMPA y análogos
Tiol y derivados de indol tiol
derivados de hidroxamato
Miméticos de dipéptidos con restricción conformacional
Inhibidores basados ​​en PBDA y urea.
Estructuras de dos inhibidores comunes: 2-PMPA y 2-MPPA

Otras posibles aplicaciones terapéuticas

Dolor neuropático e inflamatorio

El dolor causado por lesiones en el SNC o el SNP se ha asociado con un aumento en la concentración de glutamato. La inhibición de NAAG redujo la presencia de glutamato y, por lo tanto, podría disminuir el dolor. [ 39 ] (Neale JH et al., 2005). Nagel et al. [ 46 ] utilizaron el inhibidor 2-PMPA para demostrar el efecto analgésico de las inhibiciones de la peptidasa NAAG. Este estudio siguió a uno de Chen et al., [ 47 ] que mostró resultados similares. [ 46 ]

traumatismo craneal

Las lesiones craneales graves (LCG) y las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) son frecuentes y tienen un impacto tremendo. "Son la principal causa de muerte en niños y adultos jóvenes (<25 años) y representan una cuarta parte de todas las muertes en el grupo de edad de cinco a 15 años". [ 48 ] Tras el impacto inicial, los niveles de glutamato aumentan y causan daño excitotóxico en un proceso que ha sido bien caracterizado. [ 39 ] Gracias a su capacidad para reducir los niveles de glutamato, la inhibición de NAAG ha demostrado ser prometedora en la prevención del daño neurológico asociado con LCG y LCT.

Ataque

Según la Asociación Nacional de Accidentes Cerebrovasculares, [ 49 ] el accidente cerebrovascular es la tercera causa principal de muerte y la principal causa de discapacidad en adultos. Se cree que los niveles de glutamato causan daño isquémico subyacente durante un accidente cerebrovascular y, por lo tanto, la inhibición de NAAG podría disminuir este daño. [ 39 ]

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno mental que afecta al 1% de la población mundial. [ 50 ] Puede ser modelada mediante PCP en animales de laboratorio, y se ha demostrado que los agonistas de mGluR reducen los efectos de la droga. NAAG es uno de estos agonistas de mGluR. Por lo tanto, la inhibición de la enzima que reduce la concentración de NAAG, la NAAG peptidasa, podría proporcionar un tratamiento práctico para la reducción de los síntomas esquizofrénicos. [ 39 ]

Neuropatía diabética

La diabetes puede provocar daños en los nervios, causando pérdida de sensibilidad, dolor o, si se ven afectados los nervios autónomos, daños en los sistemas circulatorio, reproductivo o digestivo, entre otros. Se estima que más del 60 % de los pacientes diabéticos presentan algún tipo de neuropatía, [ 39 ] sin embargo, la gravedad varía considerablemente. La neuropatía no solo causa daño directo, sino que también puede provocar indirectamente problemas como úlceras diabéticas, que a su vez pueden derivar en amputaciones. De hecho, más de la mitad de las amputaciones de miembros inferiores en Estados Unidos corresponden a pacientes con diabetes. [ 51 ]

Mediante el uso del inhibidor de la peptidasa NAAG, 2-PMPA, se inhibió la escisión de NAAG y, con ello, la muerte celular neuronal programada de DRG en presencia de altos niveles de glucosa. [ 52 ] Los investigadores han propuesto que la causa de esto es la actividad agonista de NAAG en mGluR3. Además, NAAG también "previno la inhibición del crecimiento de neuritas inducida por glucosa" (Berent-Spillson, et al., 2004). En general, esto convierte la inhibición de GCPIII en un objetivo modelo claro para combatir la neuropatía diabética.

Adicción a las drogas

La esquizofrenia, como se describió anteriormente, se suele modelar en el laboratorio mediante un modelo animal de PCP. Dado que se ha demostrado que la inhibición de GCPIII puede limitar el comportamiento esquizofrénico en este modelo, [ 39 ] esto sugiere que la inhibición de GCPIII reduce el efecto de la PCP. Además, se ha demostrado, con creciente evidencia, que la acción de recompensa de muchas drogas (cocaína, PCP, alcohol, nicotina, etc.) está relacionada con los niveles de glutamato, sobre los cuales NAAG y GCPIII pueden ejercer cierto efecto regulador. [ 39 ]

En resumen, los hallazgos de múltiples estudios farmacológicos concluyen que: [ 39 ]

El sistema NAAG/NP podría estar implicado en los mecanismos neuronales que regulan el deseo de cocaína inducido por estímulos, el desarrollo de la sensibilización epiléptica por cocaína y el manejo de la adicción a los opioides y el consumo de alcohol. Por lo tanto, los inhibidores de NP podrían constituir una nueva terapia para estas afecciones.

Otras enfermedades y trastornos

La inhibición de NAAG también se ha estudiado como tratamiento contra el cáncer de próstata, la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. [ 39 ]

Referencias

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q04609 (Glutamato carboxipeptidasa 2) en el PDBe-KB .