Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

célula T CAR

Producción e infusión de células T con receptor de antígeno quimérico: 1. Se aíslan las células T de la sangre del paciente . 2. Se incorpora un nuevo gen que codifica un recept...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Producción e infusión de células T con receptor de antígeno quimérico: 1. Se aíslan las células T de la sangre del paciente . 2. Se incorpora un nuevo gen que codifica un receptor de antígeno quimérico a las células T. 3. Las células T modificadas genéticamente son ahora específicas para un antígeno diana deseado . 4. Las células T modificadas genéticamente se expanden en un cultivo de tejidos . 5. Las células T modificadas genéticamente se reinfunden al paciente.

Las células T con receptor de antígeno quimérico ( células CAR T ), también conocidas como inmunorreceptores quiméricos , receptores de células T quiméricos o receptores de células T artificiales , son proteínas receptoras que han sido modificadas genéticamente para dotar a las células T de la capacidad de dirigirse a un antígeno específico . Estos receptores son quiméricos porque combinan las funciones de unión al antígeno y de activación de las células T en un único receptor.

La terapia con células T CAR es una terapia celular que utiliza células T modificadas genéticamente con CAR para tratar el cáncer. Las células T se modifican para reconocer las células cancerosas y destruirlas. El método estándar consiste en extraer células T de los pacientes, modificarlas genéticamente y luego infundir las células T CAR resultantes en los pacientes para atacar sus tumores. [ 1 ]

Las células T CAR pueden obtenerse de forma autóloga a partir de células T presentes en la propia sangre del paciente o de forma alogénica a partir de las de un donante. Una vez aisladas, estas células T se modifican genéticamente para expresar un CAR específico, utilizando un vector derivado de un lentivirus modificado, como el VIH (véase vector lentiviral en terapia génica ). El CAR programa las células T para que se dirijan a un antígeno presente en la superficie de la célula tumoral. Por motivos de seguridad, las células T CAR se modifican genéticamente para que sean específicas de un antígeno que se expresa en la célula tumoral, pero no en las células sanas. [ 2 ]

Después de que las células T modificadas se infunden en un paciente, actúan como un "fármaco vivo" contra las células cancerosas. [ 3 ] Cuando entran en contacto con su antígeno objetivo en la superficie de una célula, las células T se unen a él y se activan, luego proceden a proliferar y se vuelven citotóxicas . [ 4 ] Las células CAR T destruyen las células a través de varios mecanismos, incluyendo una extensa proliferación celular estimulada, aumentando el grado de toxicidad para otras células vivas (citotoxicidad) y causando una mayor secreción de factores que pueden afectar a otras células, como citocinas , interleucinas y factores de crecimiento. [ 5 ]

La superficie de las células T CAR puede presentar dos tipos de correceptores : CD4 y CD8 . Estos dos tipos celulares, denominados CD4+ y CD8+ respectivamente, tienen efectos citotóxicos diferentes e interactivos. Las terapias que emplean una proporción 1:1 de ambos tipos celulares aparentemente proporcionan efectos antitumorales sinérgicos . [ 6 ]

Historia

Los primeros receptores quiméricos que contenían porciones de un anticuerpo y el receptor de células T fueron descritos en 1987 por Yoshihisa Kuwana et al., [ 7 ] en la Universidad de Salud Fujita y Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. , en Japón , e independientemente en 1989 por Gideon Gross y Zelig Eshhar [ 8 ] [ 9 ] en el Instituto Weizmann en Israel . [ 10 ] Originalmente denominados "cuerpos T", estos primeros enfoques combinaban la capacidad de un anticuerpo para unirse específicamente a diversos objetivos con los dominios constantes de las proteínas TCR-α o TCR-β . [ 11 ]

En 1991, Arthur Weiss, de la Universidad de California en San Francisco , demostró que los receptores quiméricos que contenían el dominio de señalización intracelular de CD3ζ activaban la señalización de las células T. [ 12 ] Este trabajo impulsó la incorporación de dominios intracelulares de CD3ζ a receptores quiméricos con dominios extracelulares similares a anticuerpos, comúnmente dominios de fracción variable de cadena simple (scFv), así como a proteínas como CD4 , denominados posteriormente CAR de primera generación. [ 13 ] [ 14 ]

Un CAR de primera generación que contenía un dominio extracelular CD4 y un dominio intracelular CD3ζ se utilizó en el primer ensayo clínico de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) realizado por la empresa de biotecnología Cell Genesys a mediados de la década de 1990, lo que permitió que las células T transferidas adoptivamente atacaran las células infectadas por el VIH , aunque no se observó ninguna mejoría clínica. [ 13 ] Ensayos clínicos tempranos similares de células T CAR en tumores sólidos en la década de 1990, que utilizaron CAR de primera generación dirigidos a antígenos de tumores sólidos como MUC1 , no mostraron persistencia a largo plazo de las células T transferidas ni dieron como resultado remisiones significativas. [ 15 ]

A principios de la década de 2000, se añadieron dominios coestimuladores como CD28 o 4-1BB al dominio intracelular CD3ζ de los CAR de primera generación. Denominados CAR de segunda generación, estos constructos mostraron mayor persistencia y mejor eliminación de tumores en modelos preclínicos. [ 16 ] Los ensayos clínicos de principios de la década de 2010 que utilizaron CAR de segunda generación dirigidos a CD19 , una proteína expresada por células B normales , así como por leucemias y linfomas de células B , por investigadores del NCI , la Universidad de Pensilvania y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center demostraron la eficacia clínica de las terapias con células T CAR y dieron como resultado remisiones completas en muchos pacientes con tratamientos previos intensivos. [ 15 ] Estos ensayos finalmente llevaron en los EE. UU. a las dos primeras aprobaciones de células T CAR por parte de la FDA en 2017, las de tisagenlecleucel (Kymriah), comercializado por Novartis originalmente para la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B (LLA-B), y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), comercializado por Kite Pharma originalmente para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). [ 15 ] A partir de 2022Seis terapias CAR T fueron aprobadas por la FDA. [ 17 ]

Producción

Representación de la terapia de transferencia celular adoptiva con células T modificadas con CAR.

El primer paso en la producción de células T CAR es el aislamiento de células T de sangre humana. Las células T CAR pueden fabricarse a partir de la propia sangre del paciente ( tratamiento autólogo ) o de la sangre de un donante sano ( tratamiento alogénico ). El proceso de fabricación es el mismo en ambos casos; solo difiere la elección del donante de sangre inicial.

Primero, los leucocitos se aíslan utilizando un separador de células sanguíneas en un proceso conocido como aféresis de leucocitos . Luego, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separan y recolectan. [ 18 ] [ 19 ] Los productos de la aféresis de leucocitos se transfieren a un centro de procesamiento celular. En el centro de procesamiento celular, se estimulan células T específicas para que proliferen activamente y se expandan en grandes cantidades. Para impulsar su expansión, las células T se tratan típicamente con la citocina interleucina 2 (IL-2) y anticuerpos anti- CD3 . [ 20 ] En algunos protocolos también se utilizan anticuerpos anti-CD3/CD28. [ 19 ]

Las células T expandidas se purifican y luego se transducen con un gen que codifica el CAR modificado mediante un vector retroviral , generalmente un gammaretrovirus (RV) o un lentivirus (LV) integrador. [ 19 ] Estos vectores son muy seguros en la actualidad debido a una deleción parcial de la región U3. [ 21 ] La nueva herramienta de edición genética CRISPR/Cas9 se ha utilizado recientemente en lugar de vectores retrovirales para integrar el gen CAR en sitios específicos del genoma. [ 22 ] La eficiencia de la producción de células T CAR depende de si se utilizan sistemas abiertos o cerrados automatizados y del tipo de procesamiento, como el procesamiento de baja cizalladura o la separación magnética intensiva. [ 23 ] [ 24 ]

El paciente se somete a quimioterapia de linfodepleción antes de la introducción de las células T CbAR modificadas genéticamente. [ 4 ] La disminución del número de leucocitos circulantes en el paciente aumenta la producción de citocinas y reduce la competencia por los recursos, lo que ayuda a promover la expansión de las células T CAR modificadas genéticamente. [ 25 ]

Entrega

Aplicaciones clínicas

A fecha de marzo de 2019 Había alrededor de 364 ensayos clínicos en curso a nivel mundial que involucraban células T CAR. [ 26 ] La mayoría de esos ensayos se dirigen a cánceres de sangre: las terapias T CAR representan más de la mitad de todos los ensayos para neoplasias hematológicas. [ 26 ] CD19 sigue siendo el antígeno objetivo más popular, [ 27 ] seguido de BCMA (comúnmente expresado en mieloma múltiple ). [ 26 ] [ 28 ] En 2016, los estudios comenzaron a explorar la viabilidad de otros antígenos, como CD20. [ 29 ] Los ensayos para tumores sólidos están menos dominados por las células T CAR, y aproximadamente la mitad de los ensayos basados ​​en terapia celular involucran otras plataformas como las células NK . [ 26 ]

Cáncer

Las células T se modifican genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente hacia antígenos en las células tumorales de un paciente, luego se infunden en el paciente donde atacan y destruyen las células cancerosas. [ 30 ] La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es una terapia anticancerígena prometedora, porque las células T modificadas con CAR pueden diseñarse para atacar potencialmente cualquier antígeno asociado a tumores . [ 31 ] [ 32 ]

La investigación inicial sobre células T CAR se ha centrado en los cánceres de la sangre . Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19 , presente en cánceres derivados de células B como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). [ 33 ] [ 34 ] También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR que se dirijan a muchos otros antígenos de cáncer de la sangre, incluidos CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario ; CD33 , CD123 y FLT3 en la leucemia mieloide aguda (LMA); y BCMA en el mieloma múltiple . [ 35 ] Aparte de CD19, los CAR que se dirigen al antígeno de mieloma múltiple antígeno de maduración de células B (BCMA) han logrado el mayor éxito clínico hasta ahora. [ 36 ] Los CAR que se dirigen a BCMA fueron informados inicialmente por Robert Carpenter y James Kochenderfer et al. [ 37 ] [ 38 ] Las células T CAR anti-BCMA se han probado en muchos ensayos clínicos y los productos de células T CAR anti-BCMA han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Se ha informado que las células CAR T (CARv3-TEAM-E) son eficaces en el tratamiento del glioblastoma . En un ensayo pequeño, una sola infusión demostró una rápida regresión del tumor en cuestión de días. [ 42 ]

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. [ 43 ] La identificación de buenos antígenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben expresarse en gran medida en la mayoría de las células cancerosas, pero estar prácticamente ausentes en los tejidos normales. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 32 ] Las células T CAR tampoco se transportan eficientemente al centro de las masas tumorales sólidas, y el microambiente tumoral hostil suprime la actividad de las células T. [ 35 ]

Enfermedad autoinmune

La terapia CAR T puede utilizarse para tratar enfermedades autoinmunes mediante la erradicación de poblaciones autorreactivas de células B de memoria. Un ejemplo clásico es la focalización en CD19 para erradicar toda la población de células B en el lupus eritematoso . [ 47 ] Se ha investigado como tratamiento para la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide . Se han iniciado ensayos clínicos para la esclerosis sistémica , la miositis y la artritis reumatoide. [ 48 ] Los investigadores están probando otras moléculas diana para no dañar a tantas células inocentes. [ 49 ] [ 50 ]

Una forma más suave implica modificar otro tipo de célula T, las células T reguladoras (Treg), responsables de la tolerancia a los antígenos. [ 51 ] Una CAR Treg podría conferir tolerancia a un antígeno específico, lo que podría utilizarse en trasplantes de órganos o enfermedades reumatológicas como el lupus . [ 52 ] [ 49 ]

Terapias aprobadas

Seguridad

Existen efectos secundarios graves que resultan de la introducción de células T CAR en el cuerpo, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas y neurotoxicidad . [ 4 ] [ 79 ] Debido a que es un tratamiento relativamente nuevo, hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo de la terapia con células T CAR. Todavía existen preocupaciones sobre la supervivencia a largo plazo de los pacientes, así como sobre las complicaciones del embarazo en pacientes femeninas tratadas con células T CAR. [ 80 ] La anafilaxia puede ser un efecto secundario, ya que el CAR se produce con un anticuerpo monoclonal extraño y, como resultado, provoca una respuesta inmune. [ 81 ]

El reconocimiento en el objetivo/fuera del tumor ocurre cuando la célula T CAR reconoce el antígeno correcto, pero este se expresa en tejido sano, no patógeno. Esto provoca que las células T CAR ataquen tejido no tumoral, como las células B sanas que expresan CD19, causando aplasia de células B. La gravedad de este efecto adverso puede variar, pero la combinación de inmunosupresión previa, quimioterapia linfodepletora y efectos en el objetivo que causan hipogammaglobulinemia y citopenias prolongadas aumenta el riesgo de infecciones graves en los pacientes. [ 20 ] [ 82 ] De hecho, el grupo del Dr. Marco Ruella y otros han demostrado que estrategias de linfodepleción menos intensivas, como la bendamustina, podrían reducir las toxicidades relacionadas con la terapia CAR-T, como la neurotoxicidad, las citopenias y la fiebre neutropénica. Se recomienda una evaluación y tratamiento dental completos antes de la terapia con células T CAR para reducir el riesgo de infecciones orales y sistémicas durante la fase neutropénica . [ 83 ]

También existe la improbable posibilidad de que las células T CAR modificadas genéticamente se transformen en células cancerosas mediante mutagénesis por inserción , debido a que el vector viral inserta el gen CAR en un gen supresor de tumores u oncogén en el genoma de la célula T huésped. Algunos vectores retrovirales (RV) conllevan un riesgo menor que los vectores lentivirales (LV). Sin embargo, ambos tienen el potencial de ser oncogénicos. El análisis de secuenciación genómica de los sitios de inserción de CAR en las células T se ha establecido para una mejor comprensión de la función y persistencia de las células T CAR in vivo . [ 44 ]

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

El problema más común después del tratamiento con células T CAR es el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), una condición en la que el sistema inmunitario se activa y libera una mayor cantidad de citoquinas inflamatorias. La manifestación clínica de este síndrome se asemeja a la sepsis con fiebre alta, fatiga, mialgia , náuseas, fugas capilares, taquicardia y otras disfunciones cardíacas, insuficiencia hepática e insuficiencia renal. [ 84 ] El SLC ocurre en casi todos los pacientes tratados con terapia de células T CAR; de hecho, la presencia de SLC es un marcador diagnóstico que indica que las células T CAR están funcionando como se espera para eliminar las células cancerosas. [ 80 ] La gravedad del SLC no se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento, sino más bien con una mayor carga de enfermedad. [ 80 ] El síndrome de liberación de citoquinas grave se puede controlar con inmunosupresores como los corticosteroides y con tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 . [ 85 ] Se ha demostrado que la intervención temprana con tocilizumab reduce la frecuencia de CRS grave en múltiples estudios [ 86 ] [ 87 ] sin afectar el efecto terapéutico del tratamiento. Una estrategia novedosa destinada a mejorar el CRS se basa en la expresión simultánea de un receptor artificial no señalizador de IL-6 en la superficie de las células T CAR. [ 88 ] Esta construcción neutraliza la IL-6 derivada de macrófagos mediante secuestro, disminuyendo así la gravedad del CRS sin interferir con la capacidad antitumoral de la propia célula T CAR.

Neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS)

La neurotoxicidad también se asocia frecuentemente con el tratamiento con células T CAR. [ 89 ] El mecanismo subyacente no se comprende bien y puede o no estar relacionado con el SRC. Las manifestaciones clínicas incluyen delirio, pérdida parcial de la capacidad de hablar con coherencia pero manteniendo la capacidad de interpretar el lenguaje ( afasia expresiva ), disminución del estado de alerta ( obnubilación ) y convulsiones. [ 80 ] Durante algunos ensayos clínicos, se han producido muertes causadas por neurotoxicidad. La principal causa de muerte por neurotoxicidad es el edema cerebral . En un estudio realizado por Juno Therapeutics, Inc., cinco pacientes inscritos en el ensayo murieron como resultado de un edema cerebral. Dos de los pacientes fueron tratados con ciclofosfamida sola y los tres restantes fueron tratados con una combinación de ciclofosfamida y fludarabina . [ 90 ] En otro ensayo clínico patrocinado por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , se informó un caso de neurotoxicidad irreversible y fatal 122 días después de la administración de células T CAR. [ 91 ]

Se ha observado trastorno del movimiento hipocinético (parkinsonismo o eventos adversos emergentes del tratamiento neurocognitivo y del movimiento) con el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) BCMA para el mieloma múltiple. [ 92 ]

Ventajas/beneficios

Las células tumorales tienen la capacidad de desarrollar nuevos mecanismos para evadir el sistema inmunitario tras su respuesta inicial. Algunos de estos métodos incluyen la disminución de la expresión de su Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), la secreción de factores inmunosupresores o la alteración de la expresión de sus antígenos, lo que limita la capacidad de las células T convencionales para reconocerlas y destruirlas. Las células T CAR (receptor de antígeno quimérico) superan esta limitación al reconocer los antígenos tumorales directamente a través de su receptor modificado, evitando así la necesidad de la presentación del CMH. [ 93 ]

Además, la terapia con células T CAR ofrece las siguientes ventajas: mayores tasas de respuesta en cánceres refractarios, remisión a más largo plazo porque permanecen en el cuerpo durante años y un enfoque de tratamiento más personalizado porque utilizan las propias células T del cuerpo.

Estructura del receptor de antígeno quimérico

Chimeric antigen receptors combine many facets of normal T cell activation into a single protein. They link an extracellular antigen recognition domain to an intracellular signalling domain, which activates the T cell when an antigen is bound. CARs are composed of four regions: an antigen recognition domain, an extracellular hinge region, a transmembrane domain, and an intracellular T cell signaling domain.[94][95]

Different components of a chimeric antigen receptor

Antigen recognition domain

The antigen recognition domain is exposed to the outside of the cell, in the ectodomain portion of the receptor. It interacts with potential target molecules and is responsible for targeting the CAR T cell to any cell expressing a matching molecule.[96]

The antigen recognition domain is typically derived from the variable regions of a monoclonal antibody linked together as a single-chain variable fragment (scFv).[95] An scFv is a chimeric protein made up of the light (VL) and heavy (VH) chains of immunoglobins, connected with a short linker peptide.[97] These VL and VH regions are selected in advance for their binding ability to the target antigen (such as CD19). The linker between the two chains consists of hydrophilic residues with stretches of glycine and serine in it for flexibility as well as stretches of glutamate and lysine for added solubility.[98] Single domain antibodies (e.g. VH, VHH, VNAR) have been engineered and developed as antigen recognition domains in the CAR format due to their high transduction efficiency in T cells.[99][44][100][101][102]

In addition to antibody fragments, non-antibody-based approaches have also been used to direct CAR specificity, usually taking advantage of ligand/receptor pairs that normally bind to each other.[94] Cytokines, innate immune receptors, TNF receptors, growth factors, and structural proteins have all been successfully used as CAR antigen recognition domains.[94]

Hinge region

La bisagra, también llamada espaciador, es un pequeño dominio estructural que se sitúa entre la región de reconocimiento del antígeno y la membrana externa de la célula. Una bisagra ideal aumenta la flexibilidad de la cabeza del receptor scFv, reduciendo las restricciones espaciales entre el CAR y su antígeno diana. Esto promueve la unión del antígeno y la formación de sinapsis entre las células T CAR y las células diana. [ 103 ] Las secuencias de bisagra a menudo se basan en regiones próximas a la membrana de otras moléculas inmunitarias, como IgG , CD8 y CD28 . [ 94 ] [ 104 ] [ 100 ] [ 101 ]

Dominio transmembrana

El dominio transmembrana es un componente estructural que consiste en una hélice alfa hidrofóbica que atraviesa la membrana celular. Ancla el CAR a la membrana plasmática, uniendo los dominios de bisagra extracelular y de reconocimiento de antígeno con la región de señalización intracelular. [ 94 ] Este dominio es esencial para la estabilidad del receptor en su conjunto. Generalmente, se utiliza el dominio transmembrana del componente más próximo a la membrana del endodominio, pero diferentes dominios transmembrana dan lugar a diferentes niveles de estabilidad del receptor. Se sabe que el dominio transmembrana CD28 da como resultado un receptor estable y de alta expresión. [ 101 ]

No se recomienda el uso del dominio transmembrana CD3-zeta, ya que puede resultar en la incorporación del TCR artificial al TCR nativo. [ 105 ]

Dominio de señalización intracelular de células T

Representación de receptores de antígenos quiméricos de primera, segunda y tercera generación con los segmentos scFv en verde y los diversos componentes de señalización intracelular del TCR en rojo, azul y amarillo [ 106 ].

El dominio de señalización intracelular de la célula T se encuentra en el endodominio del receptor, dentro de la célula. [ 94 ] Después de que un antígeno se une al dominio de reconocimiento de antígeno externo, los receptores CAR se agrupan y transmiten una señal de activación. Luego, el extremo citoplasmático interno del receptor perpetúa la señalización dentro de la célula T. [ 97 ]

La activación normal de las células T depende de la fosforilación de los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) presentes en el dominio citoplasmático de CD3ζ . Para imitar este proceso, el dominio citoplasmático de CD3ζ se utiliza comúnmente como el principal componente del endodominio CAR. También se han probado otros dominios que contienen ITAM, pero no son tan eficaces. [ 95 ]

Las células T también requieren moléculas coestimuladoras además de la señalización de CD3ζ para persistir después de la activación. Por esta razón, los endodominios de los receptores CAR suelen incluir uno o más dominios quiméricos de proteínas coestimuladoras. [ 3 ] Se han probado con éxito dominios de señalización de una amplia variedad de moléculas coestimuladoras, incluyendo CD28, CD27 , CD134 (OX40) y CD137 (4-1BB) . [ 94 ]

El dominio de señalización intracelular, y por lo tanto, la estructura CAR, utilizada define la generación de una célula T CAR: [ 4 ]

  • CAR de primera generación : los CAR de primera generación solo contienen la cadena CD3ζ del TCR nativo, [ 4 ] lo que produce una activación incompleta de las células T, una baja producción de citocinas y una eficacia antitumoral reducida. [ 107 ] Además, induce a las células T a un estado anérgico, es decir, un estado no funcional de los linfocitos tras la estimulación con el antígeno. [ 107 ] [ 108 ]
  • CAR de segunda y tercera generación : para mejorar la eficacia de las células CAR-T, se desarrollaron CAR de segunda y tercera generación, que incluyen adicionalmente uno o dos dominios de señalización coestimuladores respectivamente. En estas construcciones, la cadena CD3ζ del TCR proporciona a las células T la señal de activación 1, mientras que los dominios coestimuladores proporcionan la señal de activación 2, ambas necesarias para la activación exitosa de las células CAR-T. [ 109 ] La incorporación de dominios coestimuladores hizo posible lograr la proliferación y expansión de células T a largo plazo, prevenir la AICD y la anergia de las células T y, por lo tanto, mejoró la persistencia in vivo . [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] Los dominios coestimuladores más comúnmente utilizados son CD28, [ 113 ] perteneciente a la familia B7, y CD137 (4-1BB) [ 114 ] de la familia TNFR, que transmite señales descendentes a través de diferentes vías de señalización. Como consecuencia, los CAR basados ​​en CD28 y 4-1BB muestran cinéticas de señalización diferentes en términos de activación de células T. Los CAR basados ​​en CD28 promueven una expansión rápida y fuerte de células T, pero una supervivencia más corta de las células T efectoras, mientras que los CAR basados ​​en 4-1BB se asocian con una persistencia a largo plazo y una menor fatiga de las células T. [ 110 ] [ 115 ] Los datos preclínicos muestran que los CAR de tercera generación exhiben funciones efectoras mejoradas y una mejor persistencia in vivo en comparación con los CAR de segunda generación. [ 4 ]
  • CAR de cuarta generación : Los CAR de cuarta generación se basan en la estructura de los CAR de segunda generación, pero además contienen un dominio de expresión de citocinas. Las células T transducidas con CAR de cuarta generación también se denominan células T redirigidas para la eliminación universal mediada por citocinas (TRUCK) . Cuando las células CAR-T de cuarta generación reconocen las células cancerosas diana, liberan citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-12, IL-15, IL-18) que buscan mejorar la función de las células CAR-T y/o modificar el microambiente tumoral (TME). [ 116 ] Por ejemplo, la IL-12 induce la expansión y persistencia de las células CAR-T, lo que a su vez induce una eliminación más potente mediante el reclutamiento de otras células inmunitarias y la modulación del TME. [ 116 ]

Investigación

Reconocimiento de antígenos

Aunque las tasas iniciales de remisión clínica tras la terapia con células T CAR en todos los pacientes alcanzan el 90%, [ 117 ] las tasas de supervivencia a largo plazo son mucho menores. La causa suele ser la aparición de células leucémicas que no expresan CD19 y, por lo tanto, evaden el reconocimiento por parte de las células T CAR CD19, un fenómeno conocido como escape antigénico . [ 35 ] Los estudios preclínicos que desarrollan células T CAR con doble focalización de CD19 más CD22 o CD19 más CD20 han demostrado ser prometedores, y se están llevando a cabo ensayos que estudian la focalización biespecífica para evitar la regulación negativa de CD19. [ 35 ]

En 2018, se desarrolló una versión de CAR denominada SUPRA CAR, o dividida, universal y programable. [ 118 ] Se pueden emplear múltiples mecanismos para regular con precisión la actividad de SUPRA CAR, lo que limita la sobreactivación. A diferencia del diseño tradicional de CAR, SUPRA CAR permite la focalización de múltiples antígenos sin necesidad de modificar genéticamente las células inmunitarias. [ 119 ]

En 2026, la terapia CART4-34 se dirigió a los receptores de células B que portan el gen IGHV4-34 , que se cree que participa en la respuesta inmunitaria y que aparece en niveles elevados en las células tumorales. En modelos de ratón, la terapia CART4-34 fue tan eficaz como la terapia CAR-T CD19 para destruir las células tumorales en el linfoma difuso de células B grandes . El gen IGHV4-34 es poco frecuente en las células sanas. La terapia no se dirige a CD19, lo que reduce o elimina los efectos del sistema inmunitario. [ 120 ]

El tratamiento de tumores antigénicamente heterogéneos puede lograrse mediante la administración de una mezcla de los adaptadores específicos del antígeno deseado. [ 121 ] [ 122 ]

Función CAR T

Los CAR de cuarta generación (también conocidos como TRUCK o CAR blindados) incorporan factores que mejoran la expansión, la persistencia y la actividad antitumoral de las células T. Esto puede incluir citocinas como la IL-2 , la IL-5 , la IL-12 y ligandos coestimuladores. [ 123 ] [ 124 ]

Mecanismos de control

Agregar un mecanismo de control sintético a las células T modificadas permite a los médicos controlar con precisión la persistencia o actividad de las células T en el cuerpo del paciente, con el objetivo de reducir los efectos secundarios tóxicos. [ 125 ] Las principales técnicas de control provocan la muerte de las células T o limitan su activación, y a menudo regulan las células T mediante un fármaco independiente que puede administrarse o suspenderse según sea necesario. [ 126 ] [ 127 ]

genes suicidas
Las células T modificadas genéticamente se diseñan para incluir uno o más genes que pueden inducir la apoptosis cuando se activan mediante una molécula extracelular. La timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y la caspasa 9 inducible (iCasp9) son dos tipos de genes suicidas que se han integrado en las células T CAR. [ 125 ] [ 128 ] [ 129 ] En el sistema iCasp9, el complejo del gen suicida tiene dos elementos: una proteína mutada de unión a FK506 con alta especificidad para la molécula pequeña rimiducid/AP1903, y un gen que codifica una caspasa 9 humana con el prodominio eliminado. La administración de rimiducid al paciente activa el sistema suicida, lo que conduce a la apoptosis rápida de las células T modificadas genéticamente. Aunque tanto el sistema HSV-TK como el iCasp9 demuestran una función notable como interruptor de seguridad en ensayos clínicos, algunos defectos limitan su aplicación. HSV-TK es derivado de virus y puede ser inmunogénico para los humanos. [ 125 ] [ 130 ] Actualmente, tampoco está claro si las estrategias de genes suicidas actuarán con la suficiente rapidez en todas las situaciones para detener la peligrosa citotoxicidad fuera del tumor. [ 131 ] [ 132 ]
Receptor de antígeno dual
Las células T CAR se diseñan para expresar dos receptores de antígenos asociados a tumores simultáneamente, lo que reduce la probabilidad de que ataquen células no tumorales. Se ha informado que las células T CAR con receptores de antígenos duales presentan efectos secundarios menos intensos. [ 133 ] Un estudio in vivo en ratones muestra que las células T CAR con receptores duales erradicaron eficazmente el cáncer de próstata y lograron una supervivencia completa a largo plazo. [ 134 ]
Interruptor de encendido e interruptor de apagado
En este sistema, las células T CAR solo pueden funcionar en presencia tanto del antígeno tumoral como de una molécula exógena benigna. Para lograr esto, el receptor de antígeno quimérico diseñado de la célula T CAR se divide en dos proteínas separadas que deben unirse para funcionar. La primera proteína receptora generalmente contiene el dominio de unión al antígeno extracelular, mientras que la segunda proteína contiene los elementos de señalización posteriores y las moléculas coestimuladoras (como CD3ζ y 4-1BB). En presencia de una molécula exógena (como un análogo de rapamicina), las proteínas de unión y señalización se dimerizan, lo que permite que las células T CAR ataquen el tumor. [ 135 ] La forma truncada del EGFR humano (hEGFRt) se ha utilizado como un interruptor OFF para las células T CAR usando cetuximab . [ 44 ] [ 46 ] [ 100 ]
Moléculas biespecíficas como interruptores
Las moléculas biespecíficas se dirigen tanto a un antígeno asociado a tumores como a la molécula CD3 en la superficie de las células T. Esto garantiza que las células T no puedan activarse a menos que se encuentren en estrecha proximidad física a una célula tumoral. [ 136 ] La molécula biespecífica anti-CD20/CD3 muestra una alta especificidad tanto para las células B malignas como para las células cancerosas en ratones. [ 137 ] El FITC es otra molécula bifuncional utilizada en esta estrategia. El FITC puede redirigir y regular la actividad de las células T CAR específicas de FITC hacia las células tumorales con receptores de folato. [ 138 ]

Fabricación

Debido a los altos costos, [ 139 ] los investigadores buscan formas menos costosas de modificar células. La fabricación in situ elimina pasos costosos. Los sistemas de administración incluyen vectores lentivirales que evaden el sistema inmunitario y nanopartículas lipídicas dirigidas . [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]

Otro enfoque aprovecha los materiales bioinstructivos . [ 144 ]

Acortar o eliminar los pasos de activación y expansión es otra estrategia de reducción de costos. [ 145 ]

Dominios activadores alternativos

Los avances recientes en la terapia con células T CAR se han centrado en dominios activadores alternativos para mejorar la eficacia y superar la resistencia en tumores sólidos. Por ejemplo, los componentes de señalización del receptor tipo Toll 4 [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] (TLR4) pueden incorporarse a las construcciones CAR para modular la producción de citocinas e impulsar la activación y proliferación de células T, lo que conduce a una mayor expansión y persistencia de las células T CAR. De manera similar, la quinasa FYN, [ 149 ] un miembro de las quinasas de la familia Src implicadas en la señalización del receptor de células T, puede integrarse para mejorar la cascada de señalización dentro de las células T CAR, lo que resulta en una mejor focalización y eliminación de las células cancerosas. Además, los CAR basados ​​en KIR [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] (KIR-CAR), que utilizan los dominios transmembrana e intracelular del receptor activador KIR2DS2 combinados con el adaptador de señalización DAP-12, han demostrado una mejor proliferación de células T y actividad antitumoral. Estas estrategias, incluido el uso de moléculas coestimuladoras no convencionales como MyD88 / CD40 , [ 154 ] [ 155 ] resaltan los enfoques innovadores que se están adoptando para optimizar las terapias con células T CAR para tratamientos oncológicos más eficaces.

Ciencias económicas

El costo de las terapias con células T CAR ha sido criticado, con costos iniciales de tisagenlecleucel y axicabtagene ciloleucel de $375,000 y $475,000, respectivamente. [ 139 ] El alto costo de las terapias con células T CAR se debe a la compleja fabricación celular en instalaciones especializadas de buenas prácticas de fabricación (GMP), así como al alto nivel de atención hospitalaria necesaria después de la administración de las células T CAR debido a riesgos como el síndrome de liberación de citoquinas. [ 139 ] En Estados Unidos, las terapias con células T CAR están cubiertas por Medicare y por muchas, pero no todas, las aseguradoras privadas. [ 156 ] [ 157 ] Los fabricantes de células T CAR han desarrollado programas de pago alternativos debido al alto costo de la terapia con células T CAR, como exigir el pago solo si la terapia con células T CAR induce una remisión completa en un momento determinado después del tratamiento. [ 158 ]

Además, las terapias con células T CAR aún no están disponibles en todo el mundo. Estas terapias han sido aprobadas en China, Australia, Singapur, el Reino Unido y algunos países europeos. [ 159 ] En febrero de 2022, Brasil aprobó el tratamiento con tisagenlecleucel (Kymriah). [ 160 ]

Como una estrategia prometedora para reducir la complejidad y el costo de la terapia con células T CAR, la terapia con células T CAR in vivo ha surgido recientemente. Este enfoque implica la administración directa de material genético que codifica CAR en las células T de un paciente in situ, generalmente a través de vectores virales funcionalizados o nanotransportadores dirigidos, eliminando la necesidad de recolección, separación, modificación, expansión y reinfusión de células ex vivo. [ 161 ] Actualmente se están investigando varias plataformas de administración, incluidas nanopartículas lipídicas, exosomas y nanotransportadores basados ​​en polímeros, así como vectores virales como lentivirus, retrovirus y virus adenoasociados (AAV) por universidades como la Iniciativa de Columbia en Ingeniería Celular y Terapia o empresas de biotecnología como Interius BioTherapeutics, Umoja Biopharma o EsoBiotec. Los riesgos potencialmente relacionados incluyen desafíos con la focalización precisa de las células T, toxicidades fuera del tumor en el objetivo (OTOT) o con la expresión sostenida de CAR. Sin embargo, la terapia CAR T in vivo podría mitigar algunos de los riesgos asociados de toxicidades sistémicas de la terapia CAR T ex vivo clásica, como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) o la neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (NICS) . [ 162 ] Además de una reducción estimada de los costos en "un orden de magnitud" en comparación con la terapia CAR ex vivo clásica, la mayor ventaja potencial de la transfección de células CAR T in vivo es la reducción de los plazos, ya que el 20 % de los pacientes mueren antes de que se haya producido su terapia con células CAR T en los EE. UU. [ 163 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Fox M (12 de julio de 2017). "Nueva terapia génica contra el cáncer ofrece esperanza a quienes ya no tienen opciones" . NBC News .
  2. ↑ Srivastava S, Riddell SR (agosto de 2015). "Ingeniería de células CAR-T: conceptos de diseño" . Trends in Immunology . 36 (8): 494– 502. doi : 10.1016/j.it.2015.06.004 . PMC 4746114. PMID 26169254 .  
  3. 1 2 Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (abril de 2013). "Los principios básicos del diseño de receptores de antígenos quiméricos" . Cancer Discovery . 3 (4): 388– 398. doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . PMC 3667586. PMID 23550147 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (septiembre de 2017). " Desarrollo clínico de células T CAR: desafíos y oportunidades en la traducción de conceptos de tratamiento innovadores" . EMBO Molecular Medicine . 9 (9): 1183– 1197. doi : 10.15252/emmm.201607485 . PMC 5582407. PMID 28765140 .  
  5. ↑ Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD, et al. (diciembre de 2015). " Potencial terapéutico de los exosomas derivados de células CAR-T: una modalidad libre de células para la terapia dirigida contra el cáncer" . Oncotarget . 6 (42): 44179– 44190. doi : 10.18632/oncotarget.6175 . PMC 4792550. PMID 26496034 .   
  6. ↑ Zhang H, Zhao P, Huang H (diciembre de 2020). "Ingeniería de mejores células T con receptor de antígeno quimérico" . Hematología y Oncología Experimental . 9 (1) 34. doi : 10.1186/s40164-020-00190-2 . PMC 7709221. PMID 33292660 .  
  7. ↑ Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, Nakanishi M, Arata Y, Itoh S, et al. (diciembre de 1987). "Expresión de un receptor quimérico compuesto por regiones V derivadas de inmunoglobulinas y regiones C derivadas del receptor de células T". Biochemical and Biophysical Research Communications . 149 (3): 960– 968. Bibcode : 1987BBRC..149..960K . doi : 10.1016/0006-291x(87)90502-x . PMID 3122749 .  
  8. ↑ Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (febrero de 1989). "Generación de células T efectoras que expresan un receptor de células T quimérico con especificidad de tipo de anticuerpo". Transplantation Proceedings . 21 (1 Pt 1): 127– 130. PMID 2784887 . 
  9. ↑Rosenbaum L (October 2017). "Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy". The New England Journal of Medicine. 377 (14): 1313–1315. doi:10.1056/NEJMp1711886. PMID 28902570. S2CID 205114161.
  10. ↑Gross G, Waks T, Eshhar Z (December 1989). "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (24): 10024–10028. Bibcode:1989PNAS...8610024G. doi:10.1073/pnas.86.24.10024. JSTOR 34790. PMC 298636. PMID 2513569.
  11. ↑Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). "The T-body approach: potential for cancer immunotherapy". Springer Seminars in Immunopathology. 18 (2): 199–209. doi:10.1007/BF00820666. PMID 8908700. S2CID 19872173.
  12. ↑Irving BA, Weiss A (March 1991). "The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways". Cell. 64 (5): 891–901. doi:10.1016/0092-8674(91)90314-o. PMID 1705867. S2CID 23466990.
  13. 12Hege KM, Roberts MR (December 1996). "T-cell gene therapy". Current Opinion in Biotechnology. 7 (6): 629–634. doi:10.1016/s0958-1669(96)80074-7. PMID 8939644.
  14. ↑June CH, Sadelain M (July 2018). "Chimeric Antigen Receptor Therapy". The New England Journal of Medicine. 379 (1): 64–73. doi:10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347. PMID 29972754.
  15. 1 2 3 Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (febrero de 2020). "El largo camino hacia la primera terapia génica aprobada por la FDA: células T con receptor de antígeno quimérico dirigidas a CD19" . Cytotherapy . 22 ( 2): 57– 69. doi : 10.1016/j.jcyt.2019.12.004 . PMC 7036015. PMID 32014447 .  
  16. ↑ Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (enero de 2003). " Dirigiendo tumores con linfocitos T genéticamente mejorados". Nature Reviews. Cancer . 3 (1): 35– 45. doi : 10.1038/nrc971 . PMID 12509765. S2CID 33707802 .  
  17. ↑ Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (01/03/2022). "Productos aprobados de terapia celular y génica" . FDA .
  18. ↑ Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (2014-03-05). "Las DC alogénicas con licencia de linfocitos expanden las células T con una actividad antitumoral mejorada y resistencia al estrés oxidativo y a los factores inmunosupresores" . Molecular Therapy: Methods & Clinical Development . 1 14001. doi : 10.1038/mtm.2014.1 . PMC 4362340. PMID 26015949 .  
  19. 1 2 3 Li, Nan; Ho, Mitchell (2022). "Desarrollo de células T CAR con anticuerpos de dominio único dirigidas a la glicopican-2 para el neuroblastoma". Anticuerpos de dominio único . Métodos en biología molecular. Vol. 2446. págs. 451–468 . doi : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23 . ISBN   978-1-0716-2074-8. ISSN 1940-6029 . PMID 35157288 . S2CID 246813053 .   
  20. 1 2 Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (junio de 2017). "Desarrollo clínico de la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 para el linfoma no Hodgkin de células B" . Cancer Science . 108 (6): 1109– 1118. doi : 10.1111/cas.13239 . PMC 5480083. PMID 28301076 .  
  21. ↑ Jin C, Fotaki G, Ramachandran M, Nilsson B, Essand M, Yu D (julio de 2016). "Ingeniería segura de células T CAR para la terapia celular adoptiva del cáncer mediante transferencia génica episomal a largo plazo" . EMBO Molecular Medicine . 8 (7): 702– 711. doi : 10.15252/emmm.201505869 . PMC 4931286. PMID 27189167 .  
  22. ↑ Jensen TI, Axelgaard E, Bak RO (junio de 2019). "Edición genética terapéutica en trastornos hematológicos con CRISPR/Cas9" . British Journal of Haematology . 185 (5): 821– 835. doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID 30864164 . 
  23. ↑ Rybachuk, V.; Kisel, A.; Klabukov, I.; Ivanov, S.; Shegai, P.; Kaprin, A.; Baronovskii, D. (2026). "Experiencia práctica con tecnologías automatizadas en la fabricación de productos de células T CAR anti-CD19" . Healthbook TIMES Oncology Hematology . doi : 10.36000/HBT.OH.2026.28.206 . ISSN 2673-2092 . 
  24. ↑ Weltin, AL; De Graaf, Y.; Goudarzi, A.; Müller, M.; Herbst, L.; Nießing, B.; Vrijhoef, HJM; Schmitt, RH (2025). "Industrialización de la terapia con células CAR-T: impacto de la automatización en el costo y la eficiencia espacial de las instalaciones de fabricación" . Frontiers in Bioengineering and Biotechnology . 13 1612248. doi : 10.3389/fbioe.2025.1612248 . ISSN 2296-4185 . PMC 12816348. PMID 41568231 .   
  25. ↑ Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (diciembre de 2006). " Linfodepleción de mayor intensidad e inmunoterapia adoptiva: ¿hasta dónde podemos llegar?" . Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (12): 668– 681. doi : 10.1038/ncponc0666 . PMC 1773008. PMID 17139318 .  
  26. 1 2 3 4 Xin Yu J, Hubbard-Lucey VM, Tang J (octubre de 2019). "La cartera global de terapias celulares para el cáncer". Nature Reviews. Drug Discovery . 18 (11): 821– 822. doi : 10.1038/d41573-019-00090-z . PMID 31673124. S2CID 190862546 .  
  27. ↑ Brudno y Kochenderfer. Terapias con células T con receptor de antígeno quimérico para el linfoma. Nature Reviews Clinical Oncology . 2018. 15: 31-46.
  28. ↑ Mikkilineni y Kochenderfer. Terapias con células T con receptor de antígeno quimérico para el mieloma múltiple. Blood . 2017. 130: 2594-602
  29. ↑ Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). "Terapia con células T CAR: un cambio radical en el tratamiento del cáncer" . Journal of Immunology Research . 2016 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848. PMID 27298832 .  
  30. ↑ Jacobson CA, Ritz J (noviembre de 2011). "Es hora de poner la terapia CAR-T delante del caballo" . Blood . 118 (18): 4761– 4762. doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID 22053170 . 
  31. ↑ Li, Nan; Spetz, Madeline R.; Li, Dan; Ho, Mitchell (julio de 2021). "Avances en objetivos inmunoterapéuticos para cánceres infantiles: un enfoque en glicano-2 y B7-H3" . Farmacología y terapéutica . 223 107892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892 . ISSN 1879-016X . PMC 8202769. PMID 33992682 .   
  32. 1 2 Li, Dan; Lin, Shaoli; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (2022). "Inmunoterapia para cánceres hepatobiliares: nuevos objetivos y avances traslacionales". Cánceres hepatobiliares: avances traslacionales y medicina molecular . Vol. 156. págs. 415–449 . doi : 10.1016/bs.acr.2022.01.013 . ISBN   978-0-323-98392-1. ISSN 2162-5557 . PMID 35961708 . S2CID 246978004 .   {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  33. ↑ Kochenderfer JN , Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, et al. (noviembre de 2010). "Erradicación de células de linaje B y regresión de linfoma en un paciente tratado con células T autólogas modificadas genéticamente para reconocer CD19" . Blood . 116 ( 20): 4099–4102 . doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617. PMID 20668228 .   
  34. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, et al. (febrero de 2015). "El linfoma difuso de células B grandes refractario a la quimioterapia y las neoplasias malignas indolentes de células B pueden tratarse eficazmente con células T autólogas que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-CD19" . Journal of Clinical Oncology . 33 (6): 540– 549. doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . PMC 4322257. PMID 25154820 .   
  35. 1 2 3 4 Schultz L, Mackall C (febrero de 2019). "Impulsando la traslación de las células T CAR" . Science Translational Medicine . 11 (481) eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID 30814337 . 
  36. ↑ Mikkilineni, Lekha (2021). "Terapias con células T CAR para pacientes con mieloma múltiple". Nature Reviews. Oncología Clínica . 18 (2). Biblioteca Nacional de Medicina: 71– 84. doi : 10.1038/s41571-020-0427-6 . PMID 32978608 . 
  37. ↑ Carpenter, Robert; Evbuomwan, Moses; Pittaluga, Stefania; Rose, Jeremy; Raffeld, Mark; Yang, Shicheng; Gress, Ronald; Hakim, Frances; Kochenderfer, James (15 de abril de 2013). "El antígeno de maduración de células B es un objetivo prometedor para la terapia adoptiva de células T del mieloma múltiple" . Clinical Cancer Research . 19 (8): 2048–2060 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-2422 . PMC 3630268. PMID 23344265 .  
  38. ↑ Ali, Syed Abbas; Shi, Victoria; Maric, Irina; Wang, Michael; Stroncek, David; Rose, Jeremy; Brudno, Jennifer; Stetler-Stevenson, Maryalice; Feldman, Steven; Hansen, Brenna; Fellowes, Vicki; Hakim, Frances; Gress, Ronald; Kochenderfer, James (29 de septiembre de 2016). "Las células T que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-antígeno de maduración de células B causan remisiones de mieloma múltiple" . Blood . 128 ( 13): 1688– 2300. doi : 10.1182/blood-2016-04-711903 . PMC 5043125. PMID 27412889 .  
  39. ^ Raje, Noopur; Berdeja, Jesús; Siegel, David; Jagannath, Sundar; Madduri, Deepu; Liedtke, Michaela; Rosenblatt, Jacalyn; Maus, Marcela; Turka, Ashley; Lam, Lyh-Ping; Morgan, Ricardo; Friedman, Kevin; Massaro, Mónica; Wang, Julie; Russotti, Greg; Yang, Zhihong; Campbell, Timoteo; Hege, Kristen; Petroca, Fabio; M. Travis, Quigley; Munshi, Nikhil; Kochenderfer, James (1 de mayo de 2019). "Terapia de células T con CAR anti-BCMA bb2121 en mieloma múltiple en recaída o refractario" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 380 (18): 1726–1737 . doi : 10.1056/NEJMoa1817226 . PMC 8202968 . PMID 31042825 .  
  40. ↑ Berdeja, Jesús (24 de julio de 2021). "Ciltacabtagene autoleucel, una terapia con células T con receptor de antígeno quimérico dirigida al antígeno de maduración de células B en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario (CARTITUDE-1): un estudio abierto de fase 1b/2". The Lancet . 398 (10297): 314–324 . doi : 10.1016/S0140-6736(21)00933-8 . PMID 34175021 . 
  41. ↑ "La FDA aprueba la primera terapia génica basada en células para pacientes adultos con mieloma múltiple" . FDA de EE. UU. 9 de agosto de 2024.
  42. ↑ Choi, Bryan D.; Gerstner, Elizabeth R.; Frigault, Matthew J.; Leick, Mark B.; Mount, Christopher W.; Balaj, Leonora; Nikiforow, Sarah; Carter, Bob S.; Curry, William T.; Gallagher, Kathleen; Maus, Marcela V. (2024-04-11). " Células T CARv3-TEAM-E intraventriculares en glioblastoma recurrente" . New England Journal of Medicine . 390 (14): 1290– 1298. doi : 10.1056/NEJMoa2314390 . ISSN 0028-4793 . PMC 11162836. PMID 38477966 .   
  43. ↑ Lim WA, June CH (febrero de 2017). "Los principios de la ingeniería de células inmunes para tratar el cáncer" . Cell . 168 ( 4): 724–740 . doi : 10.1016/j.cell.2017.01.016 . PMC 5553442. PMID 28187291 .  
  44. 1 2 3 4 Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, et al. (junio de 2020). "Células T con receptor de antígeno quimérico polifuncional persistente que se dirigen a la glicopican 3 eliminan los carcinomas hepatocelulares ortotópicos en ratones" . Gastroenterology . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011 . PMC 7282931. PMID 32060001 .   
  45. ↑ Li, Nan; Fu, Haiying; Hewitt, Stephen M.; Dimitrov, Dimiter S.; Ho, Mitchell (2017-08-08). "Dirigiendo terapéuticamente la glicopican-2 a través de receptores de antígenos quiméricos basados ​​en anticuerpos de dominio único e inmunotoxinas en neuroblastoma" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (32): E6623– E6631. Bibcode : 2017PNAS..114E6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN 1091-6490 . PMC 5559039. PMID 28739923 .   
  46. 1 2 Li, Nan; Torres, Madeline B.; Spetz, Madeline R.; Wang, Ruixue; Peng, Luyi; Tian, ​​Meijie; Dower, Christopher M.; Nguyen, Rosa; Sun, Ming; Tai, Chin-Hsien; de Val, Natalia; Cachau, Raul; Wu, Xiaolin; Hewitt, Stephen M.; Kaplan, Rosandra N. (2021-06-15). "Las células T CAR dirigidas a los exones asociados a tumores de la glicopican 2 provocan la regresión del neuroblastoma en ratones" . Cell Reports. Medicine . 2 (6) 100297. doi : 10.1016/j.xcrm.2021.100297 . ISSN 2666-3791 . PMC 8233664. PMID 34195677 .   
  47. ↑ Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (agosto de 2021). "Células T CAR dirigidas a CD19 en el lupus eritematoso sistémico refractario" . The New England Journal of Medicine . 385 (6): 567– 569. doi : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID 34347960. S2CID 236927691 .   
  48. ↑ Fieldhouse, Rachel (26-11-2025) .«No tienen síntomas»: las terapias CAR-T logran la remisión de enfermedades autoinmunes . Nature . 648 (8092): 16–17 . Bibcode : 2025Natur.648...16F . doi : 10.1038/d41586-025-03885-w . ISSN 1476-4687 . PMID 41298930 .  
  49. 1 2 Chung, James; Brudno, Jennifer; Borie, Dominic; Kochenderfer, James (3 de junio de 2024). " Terapia con células T con receptor de antígeno quimérico para enfermedades autoinmunes" . Nature Reviews Immunology . 24 (11): 830– 845. doi : 10.1038/s41577-024-01035-3 . PMC 12176013. PMID 38831163 .  
  50. ↑ Wang, T; Fu, T; Xing, G; Cai, H; Tong, Y (21 de noviembre de 2025). "Avances y perspectivas de la terapia con células CAR-T en el tratamiento de enfermedades autoinmunes" . Medicine . 104 ( 47) e45698. doi : 10.1097/MD.0000000000045698 . PMC 12643756. PMID 41305772 .  
  51. ↑ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (mayo de 2008). "Células T reguladoras y tolerancia inmunitaria" . Cell . 133 ( 5): 775– 787. Bibcode : 2008Cell..133..775S . doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923. S2CID 2315895 .  
  52. ↑ Zhang Q, Lu W, Liang CL, Chen Y, Liu H, Qiu F, Dai Z (2018). " Treg con receptor de antígeno quimérico (CAR): un enfoque prometedor para inducir tolerancia inmunológica" . Frontiers in Immunology . 9 2359. doi : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362. PMID 30369931 .  
  53. 1 2 "Novartis recibe la primera aprobación de la FDA para una terapia con células CAR-T, Kymriah™ (CTL019), para niños y adultos jóvenes con LLA de células B refractaria o que ha recaído al menos dos veces" . www.novartis.com . 30 de agosto de 2017.
  54. 1 2 3 "Novartis recibe la aprobación de la Comisión Europea para su terapia con células CAR-T, Kymriah® (tisagenlecleucel)" . www.novartis.com . Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  55. 1 2 3 "Novartis obtiene la aprobación para vender Kymriah en Japón por 306.000 dólares" . www.reuters.com . 15 de mayo de 2019.
  56. ↑ "KYMRIAH (tisagenlecleucel)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . 5 de abril de 2019.
  57. ↑ "La FDA aprueba la terapia con células CAR-T Kymriah® de Novartis para pacientes adultos con linfoma folicular recidivante o refractario" . Novartis . Consultado el 5 de junio de 2022 .
  58. ↑ "Novartis Kymriah® recibe la aprobación de la CE como la primera terapia con células CAR-T para adultos con linfoma folicular recidivante o refractario" . www.novartis.com . Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  59. ↑ Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (18 de octubre de 2017). «La FDA aprueba la terapia con células CAR-T para tratar a adultos con ciertos tipos de linfoma de células B grandes» . FDA . Archivado del original el 13 de mayo de 2019.
  60. 1 2 "Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) recibe autorización de comercialización europea para el tratamiento de DLBCL y PMBCL recidivantes o refractarios, después de dos o más líneas de terapia sistémica" . www.gilead.com . Archivado del original el 18 de noviembre de 2023. Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  61. 1 2 3 4 "La empresa conjunta Kite - Fosun Kite - Obtiene la primera aprobación de terapia con células T CAR en China" . www.gilead.com . Consultado el 13 de noviembre de 2023 .
  62. 1 2 3 4 "Yescarta® ahora aprobado en Japón para el tratamiento inicial del linfoma de células B grandes recidivante/refractario" . www.gilead.com . 22/12/2022.
  63. ↑ Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (28 de mayo de 2020). "YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)" . FDA . Archivado del original el 10 de agosto de 2019.
  64. ↑ "La terapia con células T CAR Yescarta® de Kite es la primera en Europa en recibir una opinión positiva del CHMP para su uso en el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de células B de alto grado como tratamiento de segunda línea" . www.gilead.com . Archivado del original el 18 de noviembre de 2023. Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  65. ↑ "La FDA de EE. UU. aprueba Yescarta® para el linfoma folicular recidivante o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica" . www.gilead.com . Consultado el 15 de marzo de 2021 .
  66. ↑ "La terapia con células T CAR Yescarta® de Kite recibe la autorización de comercialización europea para el tratamiento del linfoma folicular recidivante o refractario" . www.gilead.com . Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  67. ↑ Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (04-03-2021). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)" . FDA .
  68. 1 2 3 Agencia Europea de Medicamentos (30-01-2023). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)" . EMA .
  69. 1 2 Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (04/03/2021). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)" . FDA . Archivado del original el 25 de julio de 2020.
  70. ↑ "La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprueba Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) de Bristol Myers Squibb, una nueva terapia con células T CAR para adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractario" . news.bms.com . Consultado el 21 de noviembre de 2023 .
  71. 1 2 Agencia Europea de Medicamentos (10-11-2023). "Breyanzi" . EMA .
  72. 1 2 "La terapia con células T CAR Breyanzi® ha sido aprobada como terapia de segunda línea para el linfoma de células B grandes recidivante o refractario en Japón" . new.bms.com .
  73. ↑ Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (24 de junio de 2022). «Edición especial de la FDA DISCO: Aprobación por la FDA de Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) para el tratamiento de segunda línea del linfoma de células B grandes» . FDA . Archivado del original el 10 de agosto de 2022.
  74. 1 2 Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (27-03-2021). "ABECMA (idecabtagene vicleucel)" . FDA .
  75. 1 2 Agencia Europea de Medicamentos (27-07-2023). "Abecma" . EMA .
  76. 1 2 Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (21 de marzo de 2022). "CARVYKTI" . FDA . Archivado del original el 3 de marzo de 2022.
  77. 1 2 Agencia Europea de Medicamentos (27-07-2023). "Carvykti" . EMA .
  78. ↑ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos (8 de noviembre de 2024). "La FDA aprueba obecabtagene autoleucel para adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B recidivante o refractaria" . FDA . Archivado del original el 8 de noviembre de 2024.
  79. ↑ Brudno, Jennifer; Kochenderfer, James (20 de mayo de 2024). "Comprensión y manejo actuales de las toxicidades asociadas a las células T CAR" . Nature Reviews Clinical Oncology . 21 (7): 501– 521. doi : 10.1038/s41571-024-00903-0 . PMC 11529341. PMID 38769449 .  
  80. 1 2 3 4 Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). "Toxicidad y manejo en la terapia con células T CAR" . Molecular Therapy: Oncolytics . 3 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11 . PMC 5008265. PMID 27626062 .  
  81. ↑ Wagner, Dimitrios L.; Fritsche, Enrico; Pulsipher, Michael A.; Ahmed, Nabil; Hamieh, Mohamad; Hegde, Meenakshi; Ruella, Marco; Savoldo, Barbara; Shah, Nirali N.; Turtle, Cameron J.; Wayne, Alan S.; Abou-el-Enein, Mohamed (25 de febrero de 2021). "Inmunogenicidad de las células T CAR en la terapia del cáncer" . Nature Reviews Clinical Oncology . 18 (6): 379– 393. doi : 10.1038/s41571-021-00476-2 . ISSN 1759-4782 . PMC 8923136. PMID 33633361 .   
  82. ↑ Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Thursky K, Slavin M, Teh B (junio de 2021). "Terapia con células CAR-T e infección: una revisión". Expert Review of Anti-Infective Therapy . 19 (6): 749– 758. doi : 10.1080/14787210.2021.1855143 . PMID 33249873. S2CID 227235627 .  
  83. ↑ Zadik Y, Raber-Durlacher JE, Epstein JB, Majorana A, Miranda-Silva W, Yang S, et al. (septiembre de 2025). "Declaración de práctica clínica MASCC/ISOO: evaluación y manejo dental previo al tratamiento de neoplasias hematológicas y terapia con células T CAR" . Supportive Care in Cancer . 33 (10) 853. doi : 10.1007/s00520-025-09845-4 . PMC 12433334. PMID 40944758 .   
  84. ↑ Breslin S (febrero de 2007). " Síndrome de liberación de citoquinas: descripción general e implicaciones de enfermería". Clinical Journal of Oncology Nursing . 11 (1 Suppl): 37– 42. doi : 10.1188/07.CJON.S1.37-42 . PMID 17471824. S2CID 35773028 .  
  85. ↑ Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. (julio de 2014). " Conceptos actuales en el diagnóstico y manejo del síndrome de liberación de citoquinas" . Blood . 124 (2): 188– 195. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . PMC 4093680. PMID 24876563 .   
  86. ↑ Berg P, Schönefeld S, Ruppert-Seipp G, Funk MB (29-11-2022). "Medidas regulatorias para mejorar la seguridad del tratamiento con células CAR-T" . Medicina transfusional y hemoterapia . 50 (3): 218– 225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN 1660-3796 . PMC 10331154. PMID 37435000 .   
  87. ↑ Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, Annesley C, Summers C, Taraseviciute A, et al. (diciembre de 2019). "Mitigación preventiva del síndrome de liberación de citocinas de células T CAR CD19 sin atenuación de la eficacia antileucémica" . Blood . 134 (24): 2149– 2158. doi : 10.1182/blood.2019001463 . PMC 6908832. PMID 31697826 .   
  88. ↑ Tan AH, Vinanica N, Campana D (abril de 2020). "Células T con receptor de antígeno quimérico con capacidad neutralizante de citocinas" . Blood Advances . 4 (7): 1419– 1431. doi : 10.1182/bloodadvances.2019001287 . PMC 7160280. PMID 32271901 .  
  89. ↑ Brudno JN, Kochenderfer JN (junio de 2016). "Toxicidades de las células T con receptor de antígeno quimérico: reconocimiento y manejo" . Blood . 127 (26): 3321– 3330. doi : 10.1182/blood-2016-04-703751 . PMC 4929924. PMID 27207799 .  
  90. ↑ "Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de JCAR015 en la leucemia linfoblástica aguda de células B en adultos (LLA-B)" . ClinicalTrials.gov . Consultado el 21 de febrero de 2018 .
  91. ↑ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. (junio de 2016). " Células CAR-T CD19 de composición CD4+:CD8+ definida en pacientes adultos con LLA de células B" . The Journal of Clinical Investigation . 126 (6): 2123– 2138. doi : 10.1172/JCI85309 . PMC 4887159. PMID 27111235 .   
  92. ↑ Gust, Juliane (5 de octubre de 2023). "Parkinsonismo asociado al tratamiento con células T CAR BCMA" . Blood . 142 (14): 1181– 1183. doi : 10.1182/blood.2023021860 . PMID 37796518. Consultado el 4 de abril de 2024 . 
  93. ↑ "Células CAR T: Ingeniería de las células inmunitarias de los pacientes para tratar sus cánceres" . Instituto Nacional del Cáncer . 6 de diciembre de 2013. Consultado el 1 de noviembre de 2025 .
  94. 1 2 3 4 5 6 7 Chandran SS, Klebanoff CA (julio de 2019). "Inmunoterapia contra el cáncer basada en receptores de células T: eficacia emergente y vías de resistencia" . Immunological Reviews . 290 (1): 127– 147. doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847. PMID 31355495 .  El material se copió de esta fuente, que está disponible bajo una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International .
  95. 1 2 3 Dotti G, Gottschalk S, Savoldo B, Brenner MK (enero de 2014). "Diseño y desarrollo de terapias utilizando células T que expresan receptores de antígenos quiméricos" . Immunological Reviews . 257 (1): 107– 126. doi : 10.1111/imr.12131 . PMC 3874724. PMID 24329793 .  
  96. ↑ Mazinani, Marzieh; Rahbarizadeh, Fatemeh (19 de septiembre de 2022). "Potencia de las células CAR-T: de los elementos estructurales a los componentes del esqueleto del vector" . Biomarker Research . 10 (1): 70. doi : 10.1186/s40364-022-00417-w . ISSN 2050-7771 . PMC 9487061. PMID 36123710 .   {{cite journal}}: CS1 maint: DOI gratuito sin marcar ( enlace )
  97. 1 2 Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). "Ingeniería de células CAR-T" . Biomarker Research . 5 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931. PMID 28652918 .  
  98. ↑ Baldo BA (mayo de 2015). "Proteínas de fusión quiméricas utilizadas para terapia: indicaciones, mecanismos y seguridad". Drug Safety . 38 (5): 455– 479. doi : 10.1007/s40264-015-0285-9 . PMID 25832756. S2CID 23852865 .  
  99. ↑ Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (agosto de 2017). "Dirigiendo terapéuticamente la glicopican-2 a través de receptores de antígenos quiméricos basados ​​en anticuerpos de dominio único e inmunotoxinas en neuroblastoma" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (32): E6623– E6631. Bibcode : 2017PNAS..114E6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID 28739923 .  
  100. 1 2 3 Li, Nan; Quan, Alex; Li, Dan; Pan, Jiajia; Ren, Hua; Hoeltzel, Gerard; de Val, Natalia; Ashworth, Dana; Ni, Weiming; Zhou, Jing; Mackay, Sean; Hewitt, Stephen M.; Cachau, Raul; Ho, Mitchell (2023-04-08). "La bisagra IgG4 con dominio transmembrana CD28 mejora las células T CAR basadas en VHH dirigidas a un epítopo distal de membrana de GPC1 en cáncer de páncreas" . Nature Communications . 14 (1): 1986. Bibcode : 2023NatCo..14.1986L . doi : 10.1038/s41467-023-37616-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 10082787 . PMID 37031249 .   
  101. 1 2 3 Kolluri, Aarti; Li, Dan; Li, Nan; Duan, Zhijian; Roberts, Lewis R.; Ho, Mitchell (2023-02-01). "Las células T con receptor de antígeno quimérico basadas en VH humanas dirigidas a la glicopican 3 eliminan tumores en modelos preclínicos de CHC" . Hepatology Communications . 7 (2) e0022. doi : 10.1097/HC9.0000000000000022 . ISSN 2471-254X . PMC 9851680. PMID 36691969 .   
  102. ↑ Li, Dan; English, Hejiao; Hong, Jessica; Liang, Tianyuzhou; Merlino, Glenn; Day, Chi-Ping; Ho, Mitchell (17 de marzo de 2022). "Una nueva estrategia de células CAR-T basada en dominio único VNAR de tiburón dirigida a PD-L1 para el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer de hígado" . Molecular Therapy: Oncolytics . 24 : 849–863 . doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . ISSN 2372-7705 . PMC 8917269. PMID 35317524 .   
  103. ↑ Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C, et al. (febrero de 2015). "El dominio espaciador extracelular no señalizador de los receptores de antígenos quiméricos es decisivo para la actividad antitumoral in vivo" . Cancer Immunology Research . 3 (2): 125– 135. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127 . PMC 4692801. PMID 25212991 .   
  104. ↑ Qin L, Lai Y, Zhao R, Wei X, Weng J, Lai P, et al. (marzo de 2017). "La incorporación de un dominio bisagra mejora la expansión de las células T con receptor de antígeno quimérico" . Journal of Hematology & Oncology . 10 (1) 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831. PMID 28288656 .   
  105. ↑ Bridgeman JS, Hawkins RE, Bagley S, Blaylock M, Holland M, Gilham DE (junio de 2010). "La respuesta antigénica óptima de los receptores de antígenos quiméricos que albergan el dominio transmembrana CD3zeta depende de la incorporación del receptor al complejo TCR/CD3 endógeno" . Journal of Immunology . 184 (12): 6938– 6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID 20483753 . 
  106. ↑ Casucci M, Bondanza A (2011). "Terapia génica suicida para aumentar la seguridad de los linfocitos T redirigidos por receptores de antígenos quiméricos" . Journal of Cancer . 2 : 378–382 . doi : 10.7150/jca.2.378 . PMC 3133962. PMID 21750689 .  
  107. 1 2 Brocker, Thomas (2000-09-01). "Los receptores quiméricos Fv-ζ o Fv-ε no son suficientes para inducir la activación o la producción de citocinas en las células T periféricas". Blood . 96 (5): 1999– 2001. doi : 10.1182/blood.v96.5.1999.h8001999_1999_2001 . ISSN 1528-0020 . PMID 10961908 .  
  108. ↑ Brocker, T; Karjalainen, K (1995-05-01). "Las señales a través de la cadena zeta del receptor de células T por sí solas son insuficientes para preparar los linfocitos T en reposo" . The Journal of Experimental Medicine . 181 (5): 1653– 1659. doi : 10.1084/jem.181.5.1653 . ISSN 0022-1007 . PMC 2192006. PMID 7722445 .   
  109. ↑ Long, Adrienne H; Haso, Waleed M; Shern, Jack F; Wanhainen, Kelsey M; Murgai, Meera; Ingaramo, Maria; Smith, Jillian P; Walker, Alec J; Kohler, M Eric; Venkateshwara, Vikas R; Kaplan, Rosandra N; Patterson, George H; Fry, Terry J; Orentas, Rimas J; Mackall, Crystal L (2015-05-04). "La coestimulación 4-1BB mejora el agotamiento de las células T inducido por la señalización tónica de los receptores de antígenos quiméricos" . Nature Medicine . 21 (6): 581– 590. doi : 10.1038/nm.3838 . ISSN 1078-8956 . PMC 4458184. PMID 25939063 .   
  110. 1 2 Finney, Helene M; Akbar, Arne N; Lawson, Alastair DG (2004-01-01). "Activación de células T primarias humanas en reposo con receptores quiméricos: coestimulación de CD28, coestimulador inducible, CD134 y CD137 en serie con señales de la cadena TCRζ". The Journal of Immunology . 172 (1): 104– 113. doi : 10.4049/jimmunol.172.1.104 . ISSN 0022-1767 . PMID 14688315 .  
  111. ↑ Frigault, Matthew J.; Lee, Jihyun; Basil, Maria Ciocca; Carpenito, Carmine; Motohashi, Shinichiro; Scholler, John; Kawalekar, Omkar U.; Guedan, Sonia; McGettigan, Shannon E. (2023-04-03). "Datos de la identificación de receptores de antígenos quiméricos que median la proliferación constitutiva o inducible de células T" . doi.org . doi : 10.1158/2326-6066.c.6548833.v1 .
  112. ↑ Hombach, Andreas; Abken, Hinrich (2 de diciembre de 2006). "La coestimulación modula la activación tumoral específica de las células T redirigidas en la inmunoterapia adoptiva" . Cancer Immunology, Immunotherapy . 56 (5): 731– 737. doi : 10.1007/s00262-006-0249-0 . ISSN 0340-7004 . PMC 11029842. PMID 17143613 .   
  113. ↑ Loskog, A; Giandomenico, V; Rossig, C; Pule, M; Dotti, G; Brenner, MK (2006-08-17). "La adición del dominio de señalización CD28 a los receptores de células T quiméricas aumenta la resistencia de las células T quiméricas a las células T reguladoras". Leukemia . 20 (10): 1819– 1828. doi : 10.1038/sj.leu.2404366 . ISSN 0887-6924 . PMID 16932339 .  
  114. ↑ Imai, C; Mihara, K; Andreansky, M; Nicholson, IC; Pui, CH; Geiger, TL; Campana, D (2004-02-12). "Los receptores quiméricos con capacidad de señalización 4-1BB provocan una potente citotoxicidad contra la leucemia linfoblástica aguda". Leukemia . 18 (4): 676– 684. doi : 10.1038/sj.leu.2403302 . ISSN 0887-6924 . PMID 14961035 .  
  115. ↑ Salter, Alexander I.; Ivey, Richard G.; Kennedy, Jacob J.; Voillet, Valentin; Rajan, Anusha; Alderman, Eva J.; Voytovich, Uliana J.; Lin, Chenwei; Sommermeyer, Daniel; Liu, Lingfeng; Whiteaker, Jeffrey R.; Gottardo, Raphael; Paulovich, Amanda G.; Riddell, Stanley R. (2018-08-21). "Análisis fosfoproteómico de la señalización del receptor de antígeno quimérico revela diferencias cinéticas y cuantitativas que afectan la función celular" . Science Signaling . 11 (544) eaat6753. doi : 10.1126/scisignal.aat6753 . ISSN 1945-0877 . PMC 6186424. PMID 30131370 .   
  116. 1 2 Tokarew, Nicholas; Ogonek, Justyna; Endres, Stefan; von Bergwelt-Baildon, Michael; Kobold, Sebastian (2018-11-09). "Enseñar trucos nuevos a un perro viejo: células T CAR de próxima generación" . British Journal of Cancer . 120 (1): 26– 37. doi : 10.1038/s41416-018-0325-1 . ISSN 0007-0920 . PMC 6325111. PMID 30413825 .   
  117. ↑ "¿Una cura para el cáncer? Cómo la terapia CAR-T está revolucionando la oncología" (Comunicado de prensa). labiotech. 8 de marzo de 2018. Consultado el 19 de abril de 2018 .
  118. ↑ Choe JH, Williams JZ, Lim WA (2020). "Ingeniería de células T para tratar el cáncer: la convergencia de la inmuno-oncología y la biología sintética" . Annual Review of Cancer Biology . 4 : 121–139 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
  119. ↑ Cho JH, Collins JJ, Wong WW (mayo de 2018). "Receptores de antígenos quiméricos universales para el control lógico y multiplexado de las respuestas de las células T" . Cell . 173 ( 6): 1426–1438.e11. doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038 . PMC 5984158. PMID 29706540 .  
  120. ↑ Fieldstone, Rachel (4 de febrero de 2026). "La innovadora terapia CAR-T destruye las células cancerosas sin efectos secundarios peligrosos" . Nature .
  121. ↑ Tecnología SMDC . Archivado el 27/03/2016 en Wayback Machine ENDOCYTE
  122. ↑ "Endocyte anuncia datos preclínicos prometedores para la aplicación de la tecnología SMDC en la terapia con células T CAR en un resumen de última hora presentado en la reunión anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) de 2016" (Comunicado de prensa). Endocyte. 19 de abril de 2016. Archivado del original el 30 de julio de 2017. Consultado el 20 de diciembre de 2017 .
  123. ↑ Kueberuwa G, Kalaitsidou M, Cheadle E, Hawkins RE, Gilham DE (marzo de 2018). "Las células T CAR CD19 que expresan IL-12 erradican el linfoma en ratones con linfoma completo mediante la inducción de la inmunidad del huésped" . Molecular Therapy: Oncolytics . 8 : 41–51 . doi : 10.1016/j.omto.2017.12.003 . PMC 5772011. PMID 29367945 .  
  124. ↑ Chmielewski M, Abken H (2015). "TRUCKs: la cuarta generación de CARs". Expert Opinion on Biological Therapy . 15 (8): 1145– 1154. doi : 10.1517/14712598.2015.1046430 . PMID 25985798 . S2CID 42535203 .  
  125. 1 2 3 Zhang E, Xu H (enero de 2017). "Una nueva perspectiva en células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos para la inmunoterapia del cáncer" . Journal of Hematology & Oncology . 10 (1) 1. doi : 10.1186/s13045-016-0379-6 . PMC 5210295. PMID 28049484 .  
  126. ↑ Wu, Chia-Yung; Rupp, Levi J.; Roybal, Kole T.; Lim, Wendell A. (agosto de 2015). "Enfoques de biología sintética para la ingeniería de células T" . Current Opinion in Immunology . 35 : 123–130 . doi : 10.1016/j.coi.2015.06.015 . ISSN 1879-0372 . PMC 4553068. PMID 26218616 .   
  127. ↑ Scheller, Leo; Giordano Attianese, Greta Maria Paola; Castellanos-Rueda, Rocío; Di Roberto, Raphaël B.; Barden, Markus; Triboulet, Melanie; Hafezi, Morteza; Ash, Sarah; Shui, Sailan; Cribioli, Elisabetta; Reichenbach, Patrick; Maillard, Jimmy; Marchand, Anthony; Georgeon, Sandrine; Wolf, Benita (19 de febrero de 2026). "Células T CAR controladas por fármacos mediante la regulación de las interacciones célula-célula" . Nature Chemical Biology : 1–12 . doi : 10.1038/s41589-026-02152-x . ISSN 1552-4469 . 
  128. ↑ Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (junio de 1997). "Transferencia del gen HSV-TK a linfocitos donantes para el control de la leucemia injerto contra injerto alogénico". Science . 276 (5319): 1719– 1724. doi : 10.1126/science.276.5319.1719 . hdl : 11380/1237442 . PMID 9180086 .  
  129. ↑ Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. (octubre de 2007). "Coexpresión de genes de citocinas y genes suicidas para mejorar la actividad y la seguridad de los linfocitos T citotóxicos específicos de tumores" . Blood . 110 ( 8): 2793– 2802. doi : 10.1182/blood-2007-02-072843 . PMC 2018664. PMID 17638856 .   
  130. ↑ Riddell SR, Elliott M, Lewinsohn DA, Gilbert MJ, Wilson L, Manley SA, et al. (febrero de 1996). "Rechazo mediado por células T de linfocitos T citotóxicos específicos del VIH modificados genéticamente en pacientes infectados por el VIH". Nature Medicine . 2 (2): 216– 223. doi : 10.1038/nm0296-216 . PMID 8574968. S2CID 35503876 .   
  131. ↑ Lu, Li; Xie, Mingqi; Yang, Bo; Zhao, Wen-Bin; Cao, Ji (23 de febrero de 2024). "Mejora de la seguridad de la terapia con células CAR-T: interruptor genético sintético para el control espaciotemporal" . Avances científicos . 10 (8) edj6251. doi : 10.1126/sciadv.adj6251 . ISSN 2375-2548 . PMC 10889354 . PMID 38394207 .   
  132. ↑ Sterner, Robert C.; Sterner, Rosalie M. (2021-04-06). "Terapia con células CAR-T: limitaciones actuales y estrategias potenciales" . Blood Cancer Journal . 11 (4): 69. doi : 10.1038/s41408-021-00459-7 . ISSN 2044-5385 . 
  133. ↑ Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M (enero de 2002). "Citotoxicidad y proliferación de linfocitos T humanos dirigidas por un único receptor quimérico TCRzeta/CD28" . Nature Biotechnology . 20 (1): 70–75 . doi : 10.1038/nbt0102-70 . PMID 11753365. S2CID 20302096 .  
  134. ↑ Wilkie S, van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, van der Stegen SJ, Pereira AC, et al. (octubre de 2012). "Dirigir dualmente ErbB2 y MUC1 en el cáncer de mama usando receptores de antígenos quiméricos diseñados para proporcionar señalización complementaria". Journal of Clinical Immunology . 32 (5): 1059– 1070. doi : 10.1007/s10875-012-9689-9 . PMID 22526592. S2CID 17660404 .   
  135. ↑ Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA (octubre de 2015). "Control remoto de células T terapéuticas a través de un receptor quimérico activado por una molécula pequeña" . Science . 350 ( 6258) aab4077. Bibcode : 2015Sci...350.4077W . doi : 10.1126/science.aab4077 . PMC 4721629. PMID 26405231 .  
  136. ↑ Frankel SR, Baeuerle PA (junio de 2013). "Dirigiendo las células T hacia las células tumorales mediante anticuerpos biespecíficos". Current Opinion in Chemical Biology . 17 (3): 385– 392. doi : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029 . PMID 23623807 . 
  137. ↑ Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y, et al. (mayo de 2015). "Anticuerpo biespecífico dependiente de células T anti-CD20/CD3 para el tratamiento de neoplasias malignas de células B". Science Translational Medicine . 7 (287): 287ra70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802 . PMID 25972002. S2CID 24939667 .   
  138. ↑ Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi SH, et al. (octubre de 2013). "Conjugado biespecífico de molécula pequeña y anticuerpo dirigido al cáncer de próstata" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (44): 17796– 17801. Bibcode : 2013PNAS..11017796K . doi : 10.1073 / pnas.1316026110 . PMC 3816437. PMID 24127589 .   
  139. 1 2 3 Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, Gitlin M, Chung KC (abril de 2020). "Evaluación económica de la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico según el lugar de atención en pacientes con linfoma de células B grandes recidivante o refractario" . JAMA Network Open . 3 (4): e202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072 . PMC 7136832. PMID 32250433 .  
  140. ↑ Li, Yan-Ruide; Yang, Lili (18 de noviembre de 2025). "Del laboratorio al cuerpo: ingeniería CAR in vivo en la clínica" . Cell Reports Medicine . 6 (11) 102337. doi : 10.1016/j.xcrm.2025.102337 . ISSN 2666-3791 . PMC 12711657. PMID 41260204 .   
  141. ↑ Ledford, Heidi (2023-12-20). "Las células CAR-T para combatir el cáncer podrían crearse dentro del cuerpo mediante inyección viral" . Nature . 625 (7994): 225– 226. doi : 10.1038/d41586-023-03969-5 . PMID 38129613 . 
  142. ↑ Smith, Tyrel T.; Stephan, Sirkka B.; Moffett, Howell F.; McKnight, Laura E.; Ji, Weihang; Reiman, Diana; Bonagofski, Emmy; Wohlfahrt, Martin E.; Pillai, Smitha PS; Stephan, Matthias T. (2017-04-17). "Programación in situ de células T específicas de leucemia utilizando nanotransportadores de ADN sintéticos" . Nature Nanotechnology . 12 (8): 813– 820. Bibcode : 2017NatNa..12..813S . doi : 10.1038/nnano.2017.57 . ISSN 1748-3387 . PMC 5646367. PMID 28416815 .   
  143. ↑ Agarwal, Shiwani; Weidner, Tatjana; Thalheimer, Frederic B.; Buchholz, Christian J. (10 de octubre de 2019). " Las células T CAR humanas generadas in vivo erradican las células tumorales " . OncoImmunology . 8 (12) e1671761. doi : 10.1080/2162402x.2019.1671761 . ISSN 2162-402X . PMC 6844313. PMID 31741773 .   
  144. ^ Agarwalla, Pritha; Ogunnaike, Edikan A.; Ah, Sara; Froehlich, Kristen A.; Jansson, Antón; Ligler, Frances S.; Dotti, Gianpietro; Brudno, Yevgeny (24 de marzo de 2022). "Andamios implantables bioinstructivos para la rápida fabricación y liberación in vivo de células CAR-T" . Biotecnología de la Naturaleza . 40 (8): 1250–1258.doi : 10.1038 / s41587-022-01245-x . ISSN 1087-0156 . PMC 9376243 . PMID 35332339 .   
  145. ^ Gasemi, Saba; Durgin, José S.; Núñez-Cruz, Selene; Patel, Jai; Leferovich, Juan; Pinzone, Marilia; Shen, Feng; Cummins, Katherine D.; Plesa, Gabriela; Cantú, Vito Adrián; Reddy, Shantan; Bosquimano, Frederic D.; Gill, Saar I.; O'Doherty, Una; O'Connor, Roddy S. (febrero de 2022). "Fabricación rápida de células CAR T potentes no activadas" . Ingeniería Biomédica de la Naturaleza . 6 (2): 118– 128. doi : 10.1038/s41551-021-00842-6 . ISSN 2157-846X . PMC 8860360 . PMID 35190680 .   
  146. ↑ Chakraborty, Samik; Ye, Juan; Wang, Herui; Sun, Mitchell; Zhang, Yaping; Sang, Xueyu; Zhuang, Zhengping (23-10-2023). "Aplicación de los receptores tipo Toll (TLR) y sus agonistas en vacunas contra el cáncer e inmunoterapia" . Frontiers in Immunology . 14 1227833. doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN 1664-3224 . PMC 10626551. PMID 37936697 .   
  147. ↑ Mikolič, Verónica; Pantović-Žalig, Jelica; Malenšek, Špela; Severo, Matjaž; Lainšček, Duško; Jerala, Roman (junio de 2024). "Los dominios de activación de señalización del receptor 4 tipo peaje promueven la función de las células CAR T contra tumores sólidos" . Terapia Molecular: Oncología . 32 (2) 200815. doi : 10.1016/j.omton.2024.200815 . ISSN 2950-3299 . PMC 11152746 . PMID 38840781 .   
  148. ↑ Chen, Xue; Zhang, Yunxiao; Fu, Yao (1 de junio de 2022). "El papel crítico de la señalización mediada por receptores tipo Toll en la inmunoterapia del cáncer" . Medicine in Drug Discovery . 14 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN 2590-0986 . 
  149. ↑ Wu, Ling; Brzostek, Joanna; Valle Sakthi, Amanecer Previtha; Wei, Qianru; Koh, Clara KT; Ong, junio Xu Hui; Wu, Liang-Zhe; Tan, Jia Chi; Chua, Yen Leong; Sí, Jiawei; Canción, Yuan; Tan, Vivian Jia Yi; Bronceado, Triscilla YY; Lai, Junyun; MacAry, Paul A. (21 de febrero de 2023). "La activación de las células CD28-CAR-T a través de la señalización de la quinasa FYN en lugar de LCK mejora el rendimiento terapéutico" . Informes celulares. Medicamento . 4 (2) 100917. doi : 10.1016/j.xcrm.2023.100917 . ISSN 2666-3791 . PMC 9975250 . PMID 36696897 .   
  150. ↑ Wang, Enxiu; Wang, Liang-Chuan; Tsai, Ching-Yi; Bhoj, Vijay; Gershenson, Zack; Moon, Edmund; Newick, Kheng; Sun, Jing; Lo, Albert; Baradet, Timothy; Feldman, Michael D.; Barrett, David; Puré, Ellen; Albelda, Steven; Milone, Michael C. (julio de 2015). "Generación de inmunoterapia potente con células T para el cáncer utilizando inmunorreceptores quiméricos multicadena basados ​​en DAP12" . Cancer Immunology Research . 3 (7): 815– 826. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054 . ISSN 2326-6066 . PMC 4490943. PMID 25941351 .   
  151. ↑ "Primer ensayo en humanos para evaluar la terapia con células T KIR-CAR en tumores sólidos MSLN+" . CGTlive™ . 25 de septiembre de 2022. Consultado el 5 de junio de 2024 .
  152. ↑ "152. Un receptor de antígeno quimérico (CAR) basado en un receptor tipo inmunoglobulina asesina (KIR) desencadena una actividad citotóxica robusta en tumores sólidos" . Terapia molecular . 22 : S57. Mayo de 2014. doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN 1525-0016 . 
  153. ↑ Xu, Jun; Nunez-Cruz, Selene; Leferovich, John M.; Gulendran, Gayathri; Zhang, Chune; Yucel, Nora D.; Blair, Megan C.; Stanley, William S.; Johnson, Laura A.; Siegel, Don L.; Milone, Michael C. (22 de marzo de 2024). "Resumen 6332: Evaluación de la relación de afinidad, avidez funcional y potencia in vivo en células T KIR-CAR" . Cancer Research . 84 (6_Suplemento): 6332. doi : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332 . ISSN 1538-7445 . 
  154. ↑ Prinzing, Brooke; Schreiner, Patrick; Bell, Matthew; Fan, Yiping; Krenciute, Giedre; Gottschalk, Stephen (2020-11-05). " La señalización MyD88/CD40 mantiene las células T CAR en un estado menos diferenciado" . JCI Insight . 5 (21): e136093, 136093. doi : 10.1172/jci.insight.136093 . ISSN 2379-3708 . PMC 7710311. PMID 33148882 .   
  155. ↑ Collinson-Pautz, Matthew R.; Chang, Wei-Chun; Lu, An; Khalil, Mariam; Crisostomo, Jeannette W.; Lin, Pei-Yi; Mahendravada, Aruna; Shinners, Nicholas P.; Brandt, Mary E.; Zhang, Ming; Duong, MyLinh; Bayle, J. Henri; Slawin, Kevin M.; Spencer, David M.; Foster, Aaron E. (septiembre de 2019). "La coestimulación constitutivamente activa de MyD88/CD40 mejora la expansión y la eficacia de las células T con receptor de antígeno quimérico dirigidas a neoplasias hematológicas" . Leukemia . 33 (9): 2195– 2207. doi : 10.1038/s41375-019-0417-9 . ISSN 1476-5551 . PMC 6756044 . PMID 30816327 .   
  156. ↑ "Memorando de decisión sobre la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) para el cáncer (CAG-00451N)" . www.cms.gov . Consultado el 22 de marzo de 2021 .
  157. ↑ "Terapia con células T CAR: Actualización sobre cobertura y reembolso - Hematology.org" . www.hematology.org . Archivado del original el 24 de enero de 2022. Consultado el 22 de marzo de 2021 .
  158. ↑ Fiorenza S, Ritchie DS, Ramsey SD, Turtle CJ, Roth JA (septiembre de 2020). "Valor y asequibilidad de la terapia con células T CAR en los Estados Unidos". Bone Marrow Transplantation . 55 (9): 1706– 1715. doi : 10.1038/s41409-020-0956-8 . PMID 32474570. S2CID 218987876 .  
  159. ↑ Eder M (25 de noviembre de 2021). "¿En qué países está disponible la terapia con células T CAR? | SingleUseSupport" . SingleUseSupport . Archivado del original el 6 de diciembre de 2021. Consultado el 13 de mayo de 2022 .
  160. ↑ «Anvisa aprova producto de terapia avanzada para tratamiento de cáncer» . Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (en portugués brasileño). 2022-02-23 . Consultado el 7 de junio de 2022 .
  161. ↑ Anh Bui, Thuy (1 de agosto de 2024). "Avances y desafíos en el desarrollo de terapias con células T CAR in vivo para el tratamiento del cáncer" . EBioMedicine, The Lancet . 106 105266. doi : 10.1016/j.ebiom.2024.105266 . PMC 11345408. PMID 39094262 .  
  162. ↑ Willyard, Cassandra (29 de mayo de 2025). "Las células inmunitarias que combaten el cáncer pronto podrían diseñarse dentro de nuestros cuerpos" . Nature . 641 (8065): 1090–1092 . Bibcode : 2025Natur.641.1090W . doi : 10.1038/d41586-025-01570-6 . PMID 40425795. Consultado el 16 de julio de 2025 . 
  163. ↑ Chen. "«¿Cómo se decide?»: La escasez de células CAR-T obliga a tomar decisiones imposibles . Advisory.com . Consultado el 16 de julio de 2025 .
  • Células CAR T: Ingeniería de las células inmunitarias de los pacientes para tratar sus cánceres . Instituto Nacional del Cáncer, julio de 2019.
  • Brudno, Jennifer N.; Maus, Marcela V.; Hinrichs, Christian S. (10 de diciembre de 2024). "Células CAR T y terapias con células T para el cáncer: una revisión de la ciencia traslacional" . JAMA . 332 ( 22): 1924– 1935. doi : 10.1001/jama.2024.19462 . ISSN 0098-7484 . PMC 11808657. PMID 39495525 .