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Síndrome de Proteus

El síndrome de Proteus es un trastorno genético poco frecuente [ 1 ] que puede causar un crecimiento excesivo de tejido que afecta a los tres linajes embrionarios . Los paciente...

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El síndrome de Proteus es un trastorno genético poco frecuente [ 1 ] que puede causar un crecimiento excesivo de tejido que afecta a los tres linajes embrionarios . Los pacientes con síndrome de Proteus tienden a tener un mayor riesgo de desarrollar tumores embrionarios. [ 2 ] Los síntomas clínicos y los hallazgos radiográficos del síndrome de Proteus son muy variables, al igual que sus manifestaciones ortopédicas. [ 3 ] [ 4 ]

Se han confirmado poco más de 200 casos en todo el mundo, y se estima que actualmente hay alrededor de 120 personas con esta afección. [ 5 ] Dado que pueden existir formas atenuadas de la enfermedad, es posible que muchas personas con síndrome de Proteus permanezcan sin diagnosticar. Quienes reciben un diagnóstico más fácilmente son también quienes presentan las desfiguraciones más graves.

El síndrome recibe su nombre del dios griego del mar , Proteo , que podía cambiar de forma. Al parecer, la afección fue descrita por primera vez en la literatura médica estadounidense por Samia Temtamy y John Rogers en 1976. [ 6 ] [ 7 ] El canadiense-estadounidense Michael Cohen describió lo que ahora se considera el síndrome de Proteo en 1979. [ 8 ]

Signos y síntomas

Ilustración portuguesa de una mujer extranjera con deformidades indicativas del síndrome de Proteus, 1695.

El síndrome de Proteus causa un crecimiento excesivo de la piel, los huesos, los músculos, el tejido adiposo y los vasos sanguíneos y linfáticos . Es una afección progresiva en la que los niños suelen nacer sin deformidades evidentes. Los tumores de piel y los crecimientos óseos aparecen con la edad, generalmente en la primera infancia. Las manifestaciones musculoesqueléticas son fundamentales para el diagnóstico del síndrome de Proteus. [ 3 ] La gravedad y la ubicación de estos crecimientos asimétricos varían mucho, pero normalmente se ven afectados el cráneo, una o más extremidades y las plantas de los pies. Existe riesgo de muerte prematura en las personas afectadas debido a la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar causadas por las malformaciones vasculares asociadas a este trastorno. Debido al exceso de peso y al agrandamiento de las extremidades, también pueden aparecer artritis y dolor muscular. Pueden surgir riesgos adicionales debido a la masa de tejido extra.

El trastorno no causa uniformemente deficiencias en el aprendizaje: la distribución de déficits de inteligencia entre quienes padecen el síndrome de Proteus parece ser mayor que la de la población general. Esto es difícil de determinar con significación estadística. [ 9 ] Además, la presencia de una deformidad visible perjudica las experiencias sociales del individuo afectado, causando dificultades emocionales, rechazo social y estigma .

Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertos tumores, entre ellos cistadenomas ováricos unilaterales , tumores testiculares , meningiomas y adenomas monomórficos de la glándula parótida .

La hemimegalencefalia se encuentra frecuentemente asociada. [ 10 ]

Características ortopédicas

Las manifestaciones musculoesqueléticas del síndrome de Proteus son frecuentes y reconocibles. Los pacientes tienden a presentar un patrón único de anomalías esqueléticas. Las características ortopédicas suelen ser bilaterales, asimétricas y progresivas, e involucran las cuatro extremidades y la columna vertebral. Los pacientes afectados generalmente presentan distorsiones periarticulares localizadas en las extremidades, discrepancia en la longitud de las extremidades y deformidad de la columna vertebral. Los pacientes con síndrome de Proteus pueden tener una configuración y contornos óseos regulares a pesar del agrandamiento óseo. [ 3 ] Los pacientes también pueden presentar deformación del cráneo en forma de dolicocefalia o cráneo alargado y anomalías faciales. Debido a la rareza del síndrome y la variabilidad de los signos, el manejo ortopédico debe ser individualizado. [ 3 ]

Genética

El síndrome de Proteus es un trastorno de sobrecrecimiento causado por un mosaicismo genético poco común . Una mutación genética durante el desarrollo embrionario da lugar a un crecimiento excesivo en un subconjunto de las células del individuo.

En 2011, los investigadores determinaron la causa del síndrome de Proteus. En 26 de 29 pacientes que cumplían con los criterios clínicos estrictos para el trastorno, Lindhurst et al. identificaron una mutación activadora en la quinasa AKT1 en estado de mosaico. [ 11 ]

Investigaciones previas habían sugerido que la afección estaba relacionada con PTEN en el cromosoma 10 , [ 12 ] mientras que otras investigaciones apuntaban al cromosoma 16. [ 13 ] Antes de los hallazgos sobre AKT1 en 2011, otros investigadores expresaron dudas sobre la implicación de PTEN o GPC3 , que codifica para la glicano 3 y puede desempeñar un papel en la regulación de la división celular y el crecimiento. [ 14 ] [ 15 ]

Diagnóstico

Diagnóstico diferencial

Clasificación

Numerosas fuentes clasifican el síndrome de Proteus como un tipo de síndrome de nevus . Las lesiones parecen distribuirse de forma mosaico. [ 20 ] Se ha confirmado que el trastorno es un ejemplo de mosaicismo genético . [ 11 ]

Tratamiento

Un equipo de médicos en Australia ha probado el fármaco rapamicina en el tratamiento de un paciente con un supuesto síndrome de Proteus y ha comprobado su eficacia. [ 21 ] Sin embargo, otros han cuestionado el diagnóstico de síndrome de Proteus en este paciente. [ 22 ]

La Corporación Arqule desarrolló el inhibidor de AKT1, ARQ 092, que está siendo probado por un equipo de investigación del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en un ensayo de fase 0 para determinar la dosis óptima. En pruebas anteriores realizadas con muestras de tejido y células obtenidas de pacientes, ARQ 092 redujo la fosforilación de AKT y sus dianas posteriores en tan solo dos horas. [ 23 ] El ensayo de fase 0 se inició en noviembre de 2015. [ 24 ] Este ensayo se basa en datos in vitro que muestran la inhibición de AKT1 en líneas celulares de pacientes con síndrome de Proteus. [ 25 ]

Casos notables

En un artículo de 1986 publicado en el British Medical Journal , Michael Cohen y JAR Tibbles propusieron la idea de que Joseph Merrick , un inglés conocido como el "Hombre Elefante", padecía el síndrome de Proteus, dramatizado en la película El hombre elefante (1980), interpretado por John Hurt . Sin embargo, la condición exacta que padecía Merrick aún se desconoce con certeza. [ 26 ] [ 27 ]

Algunos médicos diagnosticaron a Mandy Sellars con esta afección. [ 5 ] Sus piernas y pies han crecido desproporcionadamente desde su nacimiento. Sin embargo, en 2013, el caso de Sellars fue presentado en la televisión británica en un programa especial llamado Shrinking My 17 Stone Legs (Encogiendo mis piernas de 17 piedras), en el que se determinó que la afección de Sellars no era, de hecho, el síndrome de Proteus, sino más bien el espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA , a menudo mal diagnosticado , un síndrome causado por una mutación del gen PIK3CA . [ 28 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: Dermatología clínica (10.ª  ed.). Saunders. pág.  554. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ↑ Freedberg, et al. (2003). Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine . (6.ª ed.). McGraw-Hill. ISBN 0-07-138076-0.
  3. 1 2 3 4 El-Sobky, Tamer Ahmed; Elsayed, Solaf M.; El Mikkawy, Dalia ME (2015). " Manifestaciones ortopédicas del síndrome de Proteus en un niño con actualización de la literatura" . Bone Reports . 3 : 104–108 . doi : 10.1016/j.bonr.2015.09.004 . PMC 5365241. PMID 28377973 .  
  4. ↑ Jamis-Dow CA, Turner J, Biesecker LG, Choyke PL (2004). "Manifestaciones radiológicas del síndrome de Proteus" . Radiographics . 24 (4): 1051– 68. doi : 10.1148/rg.244035726 . PMID 15256628 . 
  5. 1 2 Las piernas de 70 kilos de una mujer podrían perderse en la BBC
  6. ↑ Temtamy SA, Rogers JG (diciembre de 1976). "Macrodactilia, hemihipertrofia y nevos del tejido conectivo: Informe de un nuevo síndrome y revisión de la literatura". The Journal of Pediatrics . 89 (6): 924– 927. doi : 10.1016/S0022-3476(76)80597-5 . PMID 993918 . 
  7. ↑ Opitz JM, Jorde LB (27 de julio de 2011). "Síndromes de hamartoma, secuenciación del exoma y un rompecabezas proteico". The New England Journal of Medicine . 365 (7): 661–3 . doi : 10.1056/NEJMe1107384 . PMID 21793737 . 
  8. ↑ Cohen MM, Hayden PW (1979). "Un síndrome hamartomatoso recientemente reconocido". Birth Defects Orig. Artic. Ser . 15 (5B): 291– 6. PMID 118782 . 
  9. ↑ Turner JT, Cohen MM, Biesecker LG (1 de octubre de 2004). "Reevaluación de la literatura sobre el síndrome de Proteus: aplicación de criterios diagnósticos a casos publicados" . American Journal of Medical Genetics . 130A (2): 111– 122. doi : 10.1002/ajmg.a.30327 . PMID 15372514. S2CID 41588085 .  
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  11. ^ Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, Turner J, Cannons JL, Bick D, Blakemore L, Blumhorst C, Brockmann K, Calder P, Cherman N, Deardorff MA, Everman DB, Golas G, Greenstein RM, Kato BM, Keppler-Noreuil KM, Kuznetsov SA, Miyamoto RT, Newman K, Ng D, O'Brien K, Rothenberg S, Schwartzentruber DJ, Singhal V, Tirabosco R, Upton J, Wientroub S, Zackai EH, Hoag K, Whitewood-Neal T, Robey PG, Schwartzberg PL, Darling TN, Tosi LL, Mullikin JC, Biesecker LG (18 de agosto de 2011). "Una mutación activadora de mosaico en AKT1 asociada con el síndrome de Proteus" . N Engl J Med . 365 (7): 611– 9. doi : 10.1056 / NEJMoa1104017 . PMC 3170413. PMID 21793738 .  
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  28. ↑ "Reseña de TV: Cómo encoger mis piernas de 108 kilos • PET" . 15 de marzo de 2013.
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome del tumor de hamartoma PTEN (PHTS)