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Articulo de referencia

Pseudoprolina

Pseudoprolinas derivadas de serina (Oxa), treonina [Oxa(5-Me)] y cisteína (THz). Los derivados de pseudoprolina (también pseudo- prolina , ψ-Pro) son dipéptidos creados artifici...

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Pseudoprolinas derivadas de serina (Oxa), treonina [Oxa(5-Me)] y cisteína (THz).

Los derivados de pseudoprolina (también pseudo- prolina , ψ-Pro) son dipéptidos creados artificialmente para minimizar la agregación durante la síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc .

Historia

La síntesis química de péptidos grandes todavía está limitada por problemas de baja solvatación durante la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) o solubilidad limitada de fragmentos de péptidos completamente protegidos: incluso los métodos de ligadura quimioselectiva se ven obstaculizados por la autoasociación de bloques de péptidos desprotegidos. La elucidación de la relación entre la conformación preferida de una cadena peptídica en crecimiento y sus propiedades fisicoquímicas revela que la formación de láminas β ( beta-sheet ) a menudo va acompañada de una disminución significativa de la solvatación y la solubilidad . [1] [2] [3] Además de los intentos de aumentar la solvatación de péptidos por factores externos, se han informado pocos intentos, es decir, derivados de aminoácidos Hmb N-sustituidos [4] y pseudoprolinas (ver figura en la parte superior derecha) [5] [6] [7] para modificar las propiedades intrínsecas de los péptidos responsables de la agregación y la formación de la estructura secundaria . Las pseudoprolinas consisten en oxazolidinas [Oxa(5-Me)] derivadas de serina (Oxa) o treonina y tiazolidinas (THz) derivadas de cisteína con estructura de anillo similar a la prolina (ver arriba a la derecha). Mutter y colaboradores [8] han definido derivados oxa- y tiaprolina de serina, treonina y cisteína con Ser(ψPro), Thr(ψPro) y Cys(ψPro), respectivamente, donde la abreviatura ψPro indica la relación con la prolina (con sustitución de anillo heteroatómico en la posición 4). Las pseudoprolinas con sustitución en la posición 2 del anillo de prolina se denominan Ser/Thr/Cys-(ψR1,R2 Pro). Debido a la preferencia por un enlace cis-amida [9] con el residuo precedente de pseudoprolinas sustituidas en C2, su incorporación da como resultado una conformación en espiral de la cadena principal del péptido, evitando así la agregación del péptido , la autoasociación o la formación de una estructura β.

Estrategias para el uso de pseudoprolina en la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS).

Por lo tanto, las pseudoprolinas cumplen dos funciones simultáneamente: sirven (1) como protección temporal de la cadena lateral para Ser, Thr y Cys y (2) como bloques de construcción solubilizantes para aumentar las tasas de solvatación y acoplamiento durante la síntesis de péptidos y en el ensamblaje posterior de la cadena. Las pseudoprolinas se obtienen al reaccionar los aminoácidos libres con aldehídos o cetonas. [10] [11] El acoplamiento de derivados de aminoácidos a una cadena peptídica en crecimiento que contiene pseudoprolina N-terminal generalmente da como resultado rendimientos bajos debido a la naturaleza estéricamente impedida del sistema de anillo de oxazolidina (tiazolidina) y la nucleofilicidad disminuida del átomo de nitrógeno. En consecuencia, la preformación de derivados dipeptídicos adecuadamente protegidos del tipo FMOC-Xaa1-Oxa/THz-OH es preferible para su uso en la síntesis de péptidos. Existen dos enfoques conceptualmente diferentes para preparar derivados de dipéptidos que contienen anillos de oxazolidina y tiazolidina: (1) la acilación in situ de oxazolidinas derivadas de Ser o Thr o tiazolidinas derivadas de Cys utilizando fluoruros de ácido o N-carboxianhídridos (NCA) ; y (2) la inserción directa de los sistemas de oxazolidina en dipéptidos (postinserción) que contienen Ser o Thr en el extremo C. El método de elección depende en gran medida de la naturaleza de la pseudoprolina, así como de los sustituyentes en C2 del sistema cíclico.

Ventajas

Conversión de residuos pseudo-Pro (ψPro).

Las pseudoprolinas son una herramienta poderosa para mejorar la calidad de los péptidos sintéticos. [12] Los dipéptidos de pseudoprolina han aumentado en gran medida la tasa de éxito para sintetizar péptidos largos y difíciles. Los dipéptidos de pseudoprolina se pueden introducir de la misma manera que otros derivados de aminoácidos . El uso rutinario de dipéptidos de pseudoprolina ( oxazolidina ) en la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) FMOC de péptidos que contienen serina y treonina conduce a mejoras notables en la calidad y el rendimiento de los productos crudos y ayuda a evitar la síntesis repetida innecesaria de secuencias fallidas. [13] Los dipéptidos de pseudoprolina han demostrado ser particularmente eficaces en la síntesis de péptidos intratables, péptidos largos/proteínas pequeñas y péptidos cíclicos , lo que permite en muchos casos la producción de péptidos que de otra manera no podrían fabricarse. Estos dipéptidos son extremadamente fáciles de usar: simplemente se sustituye un residuo de serina o treonina junto con el residuo de aminoácido precedente en la secuencia peptídica por el dipéptido pseudoprolina apropiado (ver la figura a la derecha). La secuencia nativa se regenera tras la escisión y la desprotección. [14] [15] [16]

Aplicaciones

En los últimos años, varios péptidos, como el T-20 (también llamado DP178), [17] [18] [19] Eptifibatide , Ziconotide , Pramlintide , Exenatide y Bivalirudina , han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y están en el mercado para su uso en el tratamiento de varias enfermedades. Más importante aún, a fines de 2004, más de 600 péptidos estaban en desarrollo o en fases preclínicas avanzadas. [20]

Mejoras

Esquema de parte de la hoja beta de la estructura de RANTES. Los aminoácidos en círculo se incorporaron como dipéptidos pseudo-prolina.

Tradicionalmente, la síntesis en fase sólida se ha basado en resinas a base de poliestireno para la síntesis de todo tipo de péptidos. Sin embargo, debido a su alta hidrofobicidad , estas resinas tienen ciertas limitaciones, particularmente en la síntesis de péptidos complejos, y en tales casos, las resinas a base de polietilenglicol (PEG) suelen dar resultados superiores. Otra estrategia poderosa para acelerar el ensamblaje de péptidos complejos es emplear dipéptidos de pseudoprolina. Estos derivados interrumpen las interacciones entre cadenas que suelen ser la causa de los bajos rendimientos de acoplamiento en secuencias agregadas. En la actualidad, se dispone de un gran arsenal de herramientas químicas para la síntesis de casi todos los péptidos de hasta 40 residuos de aminoácidos . Sin embargo, varios péptidos de tamaño pequeño y muchos péptidos y/o proteínas grandes aún no están disponibles mediante los métodos clásicos.

Composición de una resina a base de polietilenglicol (PEG).

Recientemente, se publicó una síntesis en fase sólida por pasos y de manera eficiente de RANTES (24-91). RANTES es un importante factor supresor del VIH producido por las células T CD8+. [21] La serina proteasa CD26/dipeptidil-peptidasa IV (CD26/DPP IV) induce un truncamiento del extremo NH2 de RANTES (1-91) a RANTES(24-91), lo que inhibe la infección de monocitos por una cepa M-trópica del VIH -1 [22] El aminoácido 68 de RANTES(24-91) tiene una alta propensión a agregarse. [23] El método combina las ventajas de la resina ChemMatrix basada en PEG y los dipéptidos de pseudoprolina. [24]

Acoplamiento directo al monómero de pseudoprolina.

Senko y sus colegas fueron los primeros en confirmar la eficacia de los derivados de pseudoprolina de residuos individuales y únicos en la síntesis de polipéptidos. Según la literatura, la conversión de Ser(ΨPro) fue excelente, sin embargo, la de Thr(ΨPro) varió en un amplio rango. La acilación del monómero de pseudoprolina dependió también de la naturaleza química del residuo acilante. [25] Manne y sus colegas sintetizaron con éxito un polipéptido derivado de la hormona de crecimiento humana (hGH) al que anteriormente era difícil acceder, utilizando Ser(ΨPro), mientras que JR10 utilizó Thr(ΨPro). [26] [27] Basándose en el trabajo de Senko et al., Szaniszló y sus colaboradores han mejorado recientemente la eficiencia de acilación de Thr(ΨPro) y lo han incorporado a su sintetizador de péptidos de flujo continuo. [28]

Véase también

Referencias

  1. ^ Mutter, M., Vuilleumier, S., Angew. Chem., (1989) 101, p.551; Angélica. Química. Int. Ed. Inglés, (1989) 28, p.535
  2. ^ Toniolo. C, Bonora. GM, Multer. M., Pillai. VNR, Makromol. Química. (1981) 182. p.1997
  3. ^ Murmurar. M., Pillai. VNR, Anzinger. H., Bayer, E., Toniolo, C, en Péptidos (1980) Brunfeldt. K. Ed., Guionista: Copenhague. (1981) págs.660
  4. ^ Johnson, T., Quibell, M., Sheppard, RC, J. Pept. Sci. (1995) 1. pág. 11
  5. ^ Wöhr. T., Wahl. E., Nefzi. A., Rohwedder. S., Sato. T., Sun, X., Mutter. M. J. Am. Química. Soc. (1996) 118, p.9218
  6. ^ Dumy, P., Keller, M., Ryan, DE, Rohwedder, B., Wöhr, T., Muller, MJ Am. Chem. Soc., (1997) 119. p.918
  7. ^ Keller, M., Sager. C, Dumy, P., Schutkowski. M., Fischer. GS, murmura. M., J. Am. Química. Soc. (1998) 120, p.2714
  8. ^ Murmurar, M., Nafzi. A., Sato. T., Sun, X., Wahl. E, Wöhr, T. Peplide Res. (1995) 8. 145.
  9. ^ Nefzi. A., Schenk K., Mutter. M. Pept Lett de proteína. (1994) 1, pág.66
  10. ^ Fülop F., Mattinen J., Pihlaja K., Tetraedro (1990) 46, p.6545
  11. ^ Kallen RG., J. Am. Chem. Soc., (1971) 93, pág. 6236
  12. ^ P. White y otros (2004) J. Pept. Sci. 10, 18
  13. ^ Balbach J, Schmid FX. (2000). Isomerización de prolina y su catálisis en el plegamiento de proteínas. En Mecanismos del plegamiento de proteínas 2.ª ed. Editor RH Pain. Oxford University Press.
  14. ^ T. Haack y M. Mutter (1992) Tetraedro Lett. 33, 1589
  15. ^ WRSampson, et al. (1999) J. Pept. Ciencia. 5, 403
  16. ^ P. White, et al. (2003) Biopolímeros, 71, 338.P156
  17. ^ Kilby, JM y otros, Nat. Medicina. (1991) 4:1302–1307
  18. ^ Wild, CT, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91:9770-9774
  19. ^ Derdeyn, CA y otros, J. Virol. (2000) 74:8358-8367
  20. ^ Marx, V. Chem Eng News 2005, 83, 17-24
  21. ^ Cocchi F. et al., Ciencia 270:1811–1815, 1995
  22. ^ Proost P. et al., J Biol Chem, vol. 273, Número 13, 7222-7227, 1998
  23. ^ Nardesse, V.;Longhi, R. Nat Struct Biol 2001, 8, 611-615.
  24. ^ Fayna García-Martín et al., Biopolímeros (Pept Sci) 84: 566-575, 2006
  25. ^ DASenko; NDTimofeev1; IE Kasheverov; IAIvanov. Alcance y limitaciones de las pseudoprolinas como aminoácidos individuales en la síntesis de péptidos. Aminoácidos. 2021, 53, 665.
  26. ^ SR Manne; A. Chakraborty; K. Rustler; T. Bruckdorfer; BG de la Torre; F. Albericio. Síntesis en fase sólida de un péptido derivado de hGH “inaccesible” utilizando un monómero de pseudoprolina y protección SIT para cisteína. ACS Omega 2022, 7, 28487-28492.
  27. ^ SRManne, K. Rustler, T., Bruckdorfer, BG de la Torre; F. Albericio. La incorporación del monómero pseudoprolina (Fmoc-Thr[ΨMe,Mepro]–OH) facilita la síntesis eficiente en fase sólida de péptidos difíciles. Tetrahedron Lett. 2022, 115, 154301.
  28. ^ Sz. Szaniszló, K. Ferentzi, A. Perczel y V. Farkas, “Acilación mejorada de pseudoprolina: treonina enmascarada en la química de péptidos de flujo”, Org Process Res Dev, vol. 27, n.º 6, págs. 1053–1060, junio de 2023, doi: 10.1021/acs.oprd.3c00029.
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