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macrófago alveolar

Micrografía que muestra macrófagos alveolares cargados de hemosiderina , como se observa en una hemorragia pulmonar . Tinción de H&E . Un macrófago alveolar , macrófago pulmonar...

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Micrografía que muestra macrófagos alveolares cargados de hemosiderina , como se observa en una hemorragia pulmonar . Tinción de H&E .

Un macrófago alveolar , macrófago pulmonar (o célula de polvo, o devorador de polvo ) es un tipo de macrófago , un fagocito profesional , que se encuentra en las vías respiratorias y a nivel de los alvéolos en los pulmones , pero separado de sus paredes. [ 1 ]

La actividad de los macrófagos alveolares es relativamente alta, ya que se encuentran en una de las principales barreras entre el cuerpo y el exterior. Son responsables de eliminar partículas como polvo o microorganismos de las superficies respiratorias.

Es frecuente observar que los macrófagos alveolares contienen gránulos de material exógeno, como partículas de carbono , que han captado de las superficies respiratorias. Estos gránulos negros pueden ser especialmente comunes en los pulmones de fumadores o en personas que viven en ciudades durante largos periodos.

El macrófago alveolar es el tercer tipo de célula en el alvéolo ; los otros son los neumocitos de tipo I y tipo II .

Comparación de macrófagos pulmonares pigmentados

Histopatología de macrófagos de fumadores con punteado antracótico, lo que indica la presencia de bronquiolitis respiratoria y antracosis .

Función

Micrografía de macrófagos cargados de carbono en el pulmón, tinción de H&E
Micrografía de un macrófago alveolar en el tejido pulmonar que muestra el núcleo y otros orgánulos, incluyendo el aparato de Golgi y las mitocondrias .

Los macrófagos alveolares son fagocitos que desempeñan un papel fundamental en la homeostasis , la defensa del huésped y la remodelación tisular. [ 7 ] Su densidad poblacional es decisiva para estos procesos. Son altamente adaptables y pueden liberar diversas secreciones para interactuar con otras células y moléculas mediante varios receptores de superficie . Los macrófagos alveolares también participan en la fagocitosis de células apoptóticas y necróticas. [ 8 ] Deben ser selectivos con el material fagocitado para proteger las células y estructuras normales. [ 8 ] Para combatir la infección, los fagocitos facilitan el reconocimiento de numerosos receptores de reconocimiento de patrones (PRR) para identificar patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) en la superficie de microorganismos patógenos. [ 9 ] Todos los PAMP comparten la característica de ser únicos para un grupo de patógenos , pero invariables en su estructura básica; y son esenciales para la patogenicidad (capacidad de un organismo para producir una enfermedad infecciosa en otro organismo). [ 9 ] Las proteínas involucradas en el reconocimiento de patrones microbianos incluyen el receptor de manosa, los receptores del complemento, DC-SIGN, los receptores tipo Toll (TLR), el receptor depurador, CD14 y Mac-1. [ 9 ] [ 10 ] Los PRR se pueden dividir en tres clases:

  1. PRR de señalización que activan mecanismos de transcripción genética que conducen a la activación celular,
  2. PRR endocíticos que funcionan en la unión de patógenos y la fagocitosis, y
  3. Receptores de reconocimiento de patrones (PRR) secretados que suelen funcionar como opsoninas o activadores del complemento.

El reconocimiento y la eliminación de microorganismos invasores se producen a través de vías dependientes e independientes de opsoninas. Los mecanismos moleculares que facilitan la fagocitosis dependiente de opsoninas difieren para cada par opsonina/receptor. Por ejemplo, la fagocitosis de patógenos opsonizados con IgG se produce a través de los receptores Fcγ (FcγR) e implica extensiones del fagocito alrededor del microbio, lo que da lugar a la producción de mediadores proinflamatorios. Por el contrario, la ingestión de patógenos mediada por receptores del complemento se produce sin extensiones de membrana observables (las partículas simplemente se hunden en la célula) y, por lo general, no produce una respuesta de mediadores inflamatorios.

Después de la internalización, el microbio es encerrado en un fagosoma vesicular que luego sufre fusión con lisosomas primarios o secundarios , formando un fagolisosoma. [ 9 ] Hay varios mecanismos que conducen a la muerte intracelular; hay procesos oxidativos y otros independientes del metabolismo oxidativo. El primero implica la activación de sistemas enzimáticos de membrana que conducen a una estimulación de la captación de oxígeno (conocida como estallido respiratorio) y su reducción a intermediarios reactivos de oxígeno (ROI), especies moleculares que son altamente tóxicas para los microorganismos. [ 9 ] La enzima responsable de la inducción del estallido respiratorio se conoce como nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, que está compuesta por cinco subunidades. [ 9 ] Un componente es un citocromo de membrana formado por dos subunidades proteicas, gp91phox y p22phox; los tres componentes restantes son proteínas derivadas del citosol: p40phox, p47phox y p67phox. [ 9 ] La NADPH oxidasa existe en el citosol de la AM cuando está en estado de reposo; pero tras la activación, dos de sus componentes citosólicos, p47phox y p67phox, tienen sus residuos de tirosina y serina fosforilados, que luego pueden mediar la translocación de NADPHox al componente del citocromo, gp91phox/p22phox, en la membrana plasmática a través de elementos del citoesqueleto. [ 11 ]

En comparación con otros fagocitos, el estallido respiratorio en AM es de mayor magnitud. [ 9 ] Los mecanismos microbicidas independientes del oxígeno se basan en la producción de ácido, en la secreción de lisozimas, en proteínas fijadoras de hierro y en la síntesis de polipéptidos catiónicos tóxicos. [ 9 ] Los macrófagos poseen un repertorio de moléculas antimicrobianas empaquetadas dentro de sus gránulos y lisosomas. [ 9 ] Estos orgánulos contienen una miríada de enzimas degradativas y péptidos antimicrobianos que se liberan en el fagolisosoma, tales como proteasas, nucleasas, fosfatasas, esterasas, lipasas y péptidos altamente básicos. [ 9 ] Además, los macrófagos poseen una serie de mecanismos de privación de nutrientes que se utilizan para privar a los patógenos fagocitados de micronutrientes esenciales. [ 9 ] Ciertos microorganismos han desarrollado contramedidas que les permiten evadir la destrucción por fagocitos. Aunque la degradación mediada por lisosomas es un medio eficiente para neutralizar una infección y prevenir la colonización, varios patógenos parasitan macrófagos, explotándolos como célula huésped para su crecimiento, mantenimiento y replicación. [ 9 ] Parásitos como Toxoplasma gondii y las micobacterias pueden impedir la fusión de fagosomas con lisosomas, escapando así de la acción dañina de las hidrolasas lisosomales. Otros evitan los lisosomas abandonando la vacuola fagocítica para llegar a la matriz citosólica donde su desarrollo no se ve obstaculizado. En estos casos, los macrófagos pueden activarse para destruir activamente los microorganismos fagocitados produciendo una serie de moléculas altamente tóxicas e induciendo un mecanismo de privación para matarlos de hambre. [ 9 ] Finalmente, algunos microbios tienen enzimas para desintoxicar los metabolitos de oxígeno formados durante el estallido respiratorio. [ 9 ]

Cuando no son suficientes para contrarrestar la amenaza, los macrófagos alveolares pueden liberar citocinas y quimiocinas proinflamatorias para activar una red altamente desarrollada de células fagocíticas defensivas responsables de la respuesta inmunitaria adaptativa. Durante la infección por COVID-19, los macrófagos alveolares desempeñan una doble función: actúan como primera línea de defensa contra el SARS-CoV-2 en el espacio alveolar, a la vez que contribuyen a la respuesta hiperinflamatoria mediante la producción excesiva de citocinas, lo que puede exacerbar el daño pulmonar y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Los pulmones son especialmente sensibles y propensos a sufrir daños, por lo que, para evitar daños colaterales a los neumocitos tipo I y tipo II, los macrófagos alveolares se mantienen en un estado quiescente, produciendo pocas citocinas inflamatorias y mostrando poca actividad fagocítica, como lo demuestra la expresión regulada a la baja del receptor fagocítico antígeno de macrófago 1 (Mac-1). [ 7 ] [ 12 ] Los AM suprimen activamente la inducción de dos de los sistemas inmunitarios del cuerpo: la inmunidad adaptativa y la inmunidad humoral. La inmunidad adaptativa se suprime a través de los efectos de los AM sobre las células dendríticas intersticiales, las células B y las células T, ya que estas células son menos selectivas en lo que destruyen y a menudo causan daños innecesarios a las células normales. Para prevenir la inflamación descontrolada en el tracto respiratorio inferior, los macrófagos alveolares secretan óxido nítrico, prostaglandinas , interleucina-4 y -10 (IL-4, IL-10) y factor de crecimiento transformante -β (TGF-β). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Función de las moléculas de señalización

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es una fuente importante de inmunomodulación en roedores y es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa tipo 2 (NOS2) en el macrófago alveolar. [ 14 ] El NO inhibe la fosforilación de tirosina de las quinasas involucradas en la producción del receptor de interleucina-2 (IL-2), cuya expresión es fundamental para la proliferación de células T. [ 13 ] Sin embargo, en humanos, la actividad de NOS2 ha sido difícil de verificar. [ 14 ]

Hay dos explicaciones para la falta de respuesta en el promotor de la óxido nítrico sintetasa inducible humana (iNOS) a la activación de NO por lipopolisacáridos (LPS) + interferón gamma (IFNγ). [ 14 ] La primera es que hay varias variaciones de nucleótidos inactivadores en la contraparte humana del elemento potenciador que regula la expresión inducida por LPS/IFNγ del gen NOS2 del ratón. La segunda se debe a la ausencia de un factor nuclear en los macrófagos humanos que es necesario para la expresión óptima del gen NOS2 (complejo factor nuclear inducible por LPS-kappa B/Rel). [ 14 ] Se supone que la dificultad para verificar NOS2 se debe a una expresión mucho más estrictamente controlada en los AM humanos en comparación con la de los AM de roedores. [ 14 ] NOS2 forma parte de un bucle de retroalimentación autorregulatorio, en el que un alérgeno o provocador estimula la producción de citocinas inflamatorias, que a su vez estimula la producción de NO, y el NO regula negativamente la producción de citocinas. [ 14 ] En ratas, el NO inhibe la maduración de las células dendríticas mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y en humanos inhibe la maduración de las células dendríticas humanas mediada por el TNF-alfa, a través de mecanismos dependientes del GMP cíclico. [ 14 ] El NO prolonga la capacidad de las células dendríticas humanas para internalizar antígenos en los sitios de inflamación, modulando así los pasos iniciales que conducen a las respuestas inmunitarias antígeno-específicas. [ 14 ]

Se ha implicado la producción de NO como relevante para la patología del asma. Las personas con asma muestran una mayor expresión de iNOS en las células epiteliales de las vías respiratorias y un mayor nivel de óxido nítrico en el aire exhalado. [ 14 ]

endoperóxido de prostaglandina 2 (PGE2)

Se han aislado muchos otros factores inmunomoduladores, entre los que destacan las prostaglandinas y las citoquinas. La PGE2 fue el primer inmunomodulador derivado de macrófagos y descrito. [ 14 ] La PGE2 actúa amplificando la transcripción y la producción de proteínas de IL-10 en linfocitos de sangre periférica, así como desactivando macrófagos y células T. [ 14 ] La PGE2 es un eicosanoide inmunomodulador derivado del ácido araquidónico , componente de la membrana celular , y se procesa en la cascada del ácido araquidónico: la oxigenación e isomerización sucesivas del ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa y PGE2 sintasa. [ 16 ] La regulación de las células diana por la PGE2 se produce mediante la señalización a través de cuatro receptores de E-prostanoides (EP) acoplados a proteínas G asociados a la membrana celular, denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. [ 16 ] La PGE2 inhibe la eliminación bacteriana y la producción de ROI por AM al afectar la fagocitosis mediada por Fcγ a través de su capacidad para estimular la producción de efectores intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) a través de la señalización de los receptores EP2 y EP4. [ 11 ] [ 16 ] Los receptores EP2 y EP4 señalan principalmente a través de la proteína G estimuladora (Gs), aumentando la actividad de la adenilil ciclasa (AC) y la posterior formación de cAMP. [ 11 ] El cAMP es un segundo mensajero que influye en múltiples funciones celulares a través de la activación de dos moléculas efectoras posteriores, la proteína quinasa A (PKA) y las proteínas de intercambio activadas directamente por cAMP (Epac-1 y -2). [ 11 ] Epac-1 y PKA son factores importantes involucrados en la inhibición de la eliminación bacteriana por AM. [ 11 ] Los efectos de la PKA resultan de su capacidad para fosforilar residuos de serina y treonina en muchas proteínas celulares, especialmente el factor de transcripción proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB). El eje cAMP/PKA/CREB media la inhibición de la liberación de TNF-alfa. [ 11 ] La eliminación de bacterias fagocitadas por los AM depende de varios mecanismos microbicidas distintos, como la liberación reducida de ROI mediada por la NADPH oxidasa. [ 9 ] [ 11 ] La generación de ROI por la NADPH oxidasa es un mecanismo bactericida importante después de la fagocitosis mediada por FcR. [ 11 ]La PGE2 activa los receptores EP2 y EP4 acoplados a Gs mediante ligación, estimulando la producción de AMPc y la posterior activación de los efectores de AMPc posteriores, PKA y Epac-1; ambos, a su vez, perjudican la fosforilación y la translocación a la membrana fagosómica del componente de la NADPH oxidasa, p47phox, inhibiendo así el estallido respiratorio. [ 11 ]

Interleucina-4 y -10

La IL-4 es una citocina pleiotrópica que desempeña un papel clave en el desarrollo de las células T helper tipo 2 (Th2). La IL-4 es importante para la diferenciación de las células T CD4 vírgenes en células Th2 maduras, así como para el cambio de clase de inmunoglobulina (Ig) a IgE e IgG4 durante el desarrollo de las respuestas inmunitarias. [ 17 ] [ 18 ] La Ig es una clase de anticuerpo que se encuentra solo en mamíferos y que desempeña un papel importante en la respuesta alérgica y la defensa contra muchos tipos de patógenos al proteger al cuerpo contra ellos mediante la activación del complemento, la opsonización para la fagocitosis y la neutralización de sus toxinas. [ 18 ]

Se ha demostrado que tanto la IL-4 como la IL-10 reducen la producción de metaloproteinasas (endopeptidasas que degradan el colágeno y otras proteínas extracelulares) por los macrófagos alveolares humanos. [ 14 ] [ 15 ] La IL-4 tiene efectos duales sobre la función biológica de los macrófagos, que pueden ser estimuladores o inhibidores. [ 15 ] Potencia la expresión del antígeno MHC de clase II (complejo proteico extracelular que interactúa exclusivamente con las células T CD4 como parte de la vía exógena) y de Mac-1 (receptor de superficie como parte del sistema innato del complemento), promoviendo así la fagocitosis. [ 15 ] También se ha demostrado que la IL-4 inhibe la producción de PGE2 al reducir la expresión de la enzima prostaglandina H sintasa-2 (PGHS-2), que es fundamental en la producción de PGE2. [ 14 ] Sin embargo, la IL-4 inhibe la producción de TNF-alfa, IL-1 e IL-6, que son citocinas importantes en la respuesta proinflamatoria. [ 15 ]

La IL-10 inhibe la secreción de las citocinas proinflamatorias TNF-alfa e IFN-gamma, suprimiendo así la proliferación de células T, células NK y AM. [ 14 ] La IL-10 comparte mecanismos inmunomoduladores similares a los del TGF-β. [ 14 ] Se cree que ambas citocinas reducen la tasa de apoptosis en los macrófagos alveolares humanos, potenciando así indirectamente la inhibición de la proliferación de células T mediada por los macrófagos alveolares. [ 14 ] Existe un aumento significativo en la tasa basal de apoptosis tras la activación por productos bacterianos. La apoptosis está regulada particularmente por la presencia de citocinas: el IFNγ aumenta la tasa de apoptosis, mientras que la IL-10 y el TGF-β la disminuyen. [ 14 ] Sin embargo, la IL-10 tiene efectos contraproducentes en el sistema inmunitario y se ha demostrado que promueve la infección por patógenos extraños. Se ha descubierto que la IL-10 desempeña un papel en las infecciones bacterianas y parasitarias como estrategia para evadir el sistema inmunitario del huésped. [ 19 ] Existen bacterias que parasitan los macrófagos alveolares (MA) invadiendo sus membranas y proliferan creciendo y replicándose en su interior, explotándolos como células huésped. Normalmente, esta infección puede ser eliminada por las células T, que activan enzimas en los macrófagos alveolares que destruyen las bacterias; sin embargo, se ha demostrado que estas bacterias alteran la red de señalización de citocinas en su beneficio. Como citocina inhibidora, la IL-10 facilita la infección de macrófagos alveolares y monocitos humanos al revertir completamente el efecto protector del IFNγ contra la replicación intracelular de Legionella pneumophila. [ 19 ] También se ha demostrado que Yersinia enterocolitica libera el antígeno de virulencia LcrV, que induce IL-10 a través del receptor tipo Toll-2 y CD14 (una proteína de superficie accesoria de la señalización de LPS mediada por TLR4), lo que resulta en la supresión de IFNγ y TNF-alfa. [ 19 ]

Factor de crecimiento transformante β (TGF-β)

En condiciones normales, los macrófagos alveolares se adhieren estrechamente a las células epiteliales alveolares, induciendo así la expresión de la integrina αvβ6. Las integrinas son receptores diméricos de la superficie celular compuestos por subunidades alfa y beta, que activan el TGF-β. [ 20 ] [ 21 ] El TGF-β es una citocina multifuncional que modula una variedad de procesos biológicos como el crecimiento celular, la apoptosis, la síntesis de la matriz extracelular, la inflamación y las respuestas inmunitarias. [ 22 ] El TGF-β regula estrictamente la actividad antiinflamatoria al suprimir la producción de citocinas proinflamatorias, inhibiendo así la función de los linfocitos T. [ 23 ] Las integrinas avβ6 y avβ8 secuestran el TGF-β latente en la superficie celular, donde la activación puede acoplarse estrechamente a las respuestas celulares al estrés ambiental en el mantenimiento de la homeostasis; las integrinas también localizan el TGF-β activado en las proximidades de los macrófagos. [ 24 ] Normalmente, el TGFβ maduro se secreta como un complejo latente con su fragmento N-terminal, el péptido asociado a la latencia (LAP), que inhibe su actividad. [ 22 ] El complejo latente se une covalentemente a la matriz extracelular mediante la unión a proteínas de unión al TGF-β latente. [ 20 ] El TGF-β se activa mediante diversos mecanismos en el pulmón, que en última instancia implican proteólisis o alteración conformacional del LAP. [ 24 ] La integrina αvβ6 puede mediar la activación del TGF-β mediante la unión al LAP del TGF-β1, que sirve como sitio de unión del ligando para la integrina y es un componente esencial del aparato de activación del TGF-β. [ 22 ] [ 25 ] Una vez activado, el TGFβ conduce a la supresión de la funcionalidad de los macrófagos (producción de citocinas y fagocitosis). [ 22 ] La unión del TGF-β activado a sus receptores expresados ​​en los macrófagos alveolares induce una cascada de señalización descendente, que incluye la fosforilación de los homólogos 2 y 3 de Small Mothers Against Decapentaplegic (R-SMAD) regulados por el receptor. [ 7 ] [ 22 ] [ 23 ] Los SMAD-2 y -3 fosforilados forman complejos heteroméricos con el mediador común SMAD 4 (co-SMAD-4). Una vez ensamblados, los complejos se translocan al núcleo a través del poro nuclear con la ayuda de las importinas alfa/beta. Una vez en el núcleo, estos complejos se acumulan y finalmente actúan como factores de transcripción, regulando la expresión de los genes diana del TGF-β. [ 23 ]Por lo tanto, la señalización de TGF-β implica una vía directa desde los receptores en la superficie de una célula hasta el núcleo.

Activación

Los receptores tipo Toll (TLR) son PRR de señalización , capaces de reconocer varias proteínas bacterianas. [ 10 ] Aunque las bacterias han desarrollado medios para evadir los mecanismos de defensa del huésped, expresan PAMP, como lipoglicanos y lipoproteínas que son reconocidos por las células del sistema inmunitario innato a través de los TLR. [ 10 ] Tras la unión de los PAMP a los TLR, el TLR desencadena respuestas inflamatorias y defensivas en la célula huésped, induciendo la polimerización de actina en los macrófagos alveolares (un componente crucial en la endocitosis y la motilidad). [ 22 ] La polimerización de actina en los macrófagos alveolares causa la supresión de la expresión de integrina, lo que a su vez causa la desactivación de TGF-β y la regulación negativa del nivel de fosforilación basal de SMAD 2/3; posteriormente conduce a la activación y el desprendimiento de los macrófagos alveolares de las células epiteliales alveolares [ 22 ] [15]. Tras su activación, los macrófagos se preparan para la fagocitosis y comienzan a secretar citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6). [ 22 ]

La activación de los macrófagos implica la potenciación de la actividad de estallido respiratorio por IFN-γ y TNF-α. [ 9 ] El IFN-γ induce tanto una mayor afinidad de la NADPH oxidasa por el NADPH en los macrófagos, como una mayor tasa de transcripción génica y expresión del ARNm de la proteína gp91phox. [ 9 ] El TNF-α actúa como un estímulo autocrino al aumentar la expresión de los transcritos p47phox y p67phox. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) producidas durante la respuesta de estallido respiratorio, a su vez, potencian la producción de TNF-α por los macrófagos. [ 9 ]

Desactivación

El intercambio de gases debe restablecerse lo más rápido posible para evitar daños colaterales, por lo que los linfocitos activados secretan IFNγ para estimular la producción de la metaloproteinasa de matriz MMP-9 por los macrófagos. [ 22 ] Se ha informado que los AM producen MMP-9 en parte a través de vías de señalización PKA dependientes de PGE2, que son las vías involucradas en la inhibición de la fagocitosis. [ 26 ] La MMP-9 activa el TGF-β latente, reinduciendo la expresión de integrinas αvβ6 en las células epiteliales alveolares, devolviendo así al macrófago alveolar a un estado de reposo. [ 7 ] [ 22 ] [ 26 ] La activación del TGF-β también es ventajosa porque su producción estimula la síntesis de colágeno en los fibroblastos intersticiales, que es necesaria para restaurar la arquitectura de la pared alveolar. [ 22 ]

Véase también

Referencias

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  • Imagen histológica: 13906loa – Sistema de aprendizaje de histología de la Universidad de Boston - "Sistema respiratorio: pulmón (humano), macrófagos alveolares" 
  • Histología en KUMC resp-resp16 "Alvéolos"
  • Diapositiva en ufl.edu