Piridina

La piridina es diamagnética . Sus parámetros críticos son: presión 5,63  MPa, temperatura 619  K y volumen 248 ^cm³  / mol. ^{[ 18 ]} En el rango de temperatura de 340–426 K, su presión de vapor p puede describirse con la ecuación de Antoine. 

${\displaystyle \log _{10}p=A-{\frac {B}{C+T}}}$

donde T es la temperatura, A  =  4,16272, B  =  1371,358  K y C  =  −58,496  K. ^{[ 19 ]}

El anillo de piridina forma un hexágono C₅N . Se observan ligeras variaciones en las distancias C−C y C−N _, así como en los ángulos de enlace .

La piridina cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con grupo espacial Pna2 ₁ y parámetros de red a  =  1752 pm , b = 897 pm, c = 1135 pm y 16 unidades de fórmula por celda unitaria (medido a 153 K). En comparación, el benceno cristalino también es ortorrómbico, con grupo espacial Pbca , a = 729,2 pm, b = 947,1 pm, c = 674,2 pm (a 78 K), pero el número de moléculas por celda es solo 4. ^{[ 17 ]} Esta diferencia está relacionada en parte con la menor simetría de la molécula individual de piridina (C _2v frente a D _6h para el benceno). Se conoce un trihidrato ( piridina·3H ₂ O); También cristaliza en un sistema ortorrómbico en el grupo espacial Pbca , parámetros de red a = 1244 pm, b = 1783 pm, c = 679 pm y ocho unidades de fórmula por celda unitaria (medidas a 223 K). ^{[ 20 ]}                            

El espectro de absorción óptica de la piridina en hexano consta de bandas en las longitudes de onda de 195, 251 y 270  nm. Con coeficientes de extinción ( ε ) respectivos de 7500, 2000 y 450  L·mol⁻¹ ^· cm⁻¹ ^, estas bandas se asignan a transiciones π  →  π*, π  →  π* y n  → π*. El compuesto presenta una fluorescencia  muy baja . ^{[ 21 ]}

El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^1H muestra señales para los protones α ( δ 8,5), γ (δ 7,5) y β (δ 7). En contraste, la señal del protón del benceno se encuentra en δ 7,27. Los mayores desplazamientos químicos de los protones α y γ en comparación con el benceno se deben a la menor densidad electrónica en las posiciones α y γ, que se puede derivar de las estructuras de resonancia. La situación es bastante similar para los espectros de RMN de ^13C de la piridina y el benceno: la piridina muestra un triplete en δ (α-C) = 150 ppm, δ (β-C) = 124 ppm y δ (γ-C) = 136 ppm, mientras que el benceno tiene una sola línea en 129 ppm. Todos los desplazamientos se citan para las sustancias libres de disolvente. ^{[ 22 ]} La piridina se detecta convencionalmente mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas . ^{[ 23 ]}           

La piridina posee un sistema conjugado de seis electrones π deslocalizados sobre el anillo. La molécula es plana y, por lo tanto, cumple con los criterios de Hückel para sistemas aromáticos. A diferencia del benceno, la densidad electrónica no se distribuye uniformemente sobre el anillo, lo que refleja el efecto inductivo negativo del átomo de nitrógeno. Por esta razón, la piridina presenta un momento dipolar y una estabilización resonante más débil que el benceno ( energía de resonancia de 117  kJ/mol en la piridina frente a 150  kJ/mol en el benceno). ^{[ 24 ]}

Los átomos del anillo en la molécula de piridina están ^hibridados sp² . El nitrógeno participa en el sistema aromático de enlace π mediante su orbital p no hibridado. El par solitario se encuentra en un orbital sp² ^, proyectándose hacia afuera del anillo en el mismo plano que los enlaces σ . Como resultado, el par solitario no contribuye al sistema aromático, pero influye significativamente en las propiedades químicas de la piridina, ya que apoya fácilmente la formación de enlaces mediante un ataque electrófilo. ^{[ 25 ]} Sin embargo, debido a la separación del par solitario del sistema de anillo aromático, el átomo de nitrógeno no puede exhibir un efecto mesomérico positivo .

Se conocen muchos análogos de la piridina en los que el N se reemplaza por otros heteroátomos de la misma columna de la Tabla Periódica de los Elementos (véase la figura a continuación). La sustitución de un C–H en la piridina por un segundo N da lugar a los heterociclos de diazina (C ₄ H ₄ N ₂ ), con los nombres de piridazina , pirimidina y pirazina .

Históricamente, la piridina se ha añadido a los alimentos para darles un sabor amargo, aunque esta práctica ahora está prohibida en los EE. UU. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Todavía puede añadirse al etanol para hacerlo no apto para el consumo. ^{[ 61 ]}

La síntesis de piridina de Chichibabin se informó en 1924 y el enfoque básico sustenta varias rutas industriales. ^{[ 42 ]} En su forma general, la reacción implica la reacción de condensación de aldehídos , cetonas , compuestos carbonílicos α,β-insaturados , o cualquier combinación de los anteriores, en amoníaco o derivados de amoníaco . La aplicación de la síntesis de piridina de Chichibabin sufre de bajos rendimientos, a menudo alrededor del 30%, ^{[ 65 ]} sin embargo, los precursores son económicos. En particular, la piridina no sustituida se produce a partir de formaldehído y acetaldehído . Primero, la acroleína se forma en una condensación de Knoevenagel a partir del acetaldehído y el formaldehído. La acroleína luego se condensa con acetaldehído y amoníaco para dar dihidropiridina , que se oxida a piridina. Este proceso se lleva a cabo en fase gaseosa a 400–450  °C. Los catalizadores típicos son formas modificadas de alúmina y sílice . La reacción se ha adaptado para producir diversas metilpiridinas . ^{[ 2 ]}

La piridina se puede preparar mediante la desalquilación de piridinas alquiladas, que se obtienen como subproductos en la síntesis de otras piridinas. La desalquilación oxidativa se lleva a cabo utilizando aire sobre un catalizador de óxido de vanadio(V) , ^{[ 66 ]} mediante desalquilación en fase gaseosa sobre un catalizador a base de níquel , ^{[ 67 ] [ 68 ]} o hidrodesalquilación con un catalizador a base de plata o platino . ^{[ 69 ]} Se pueden alcanzar rendimientos de piridina de hasta el 93% con el catalizador a base de níquel. ^{[ 2 ]} La piridina también se puede producir mediante la descarboxilación del ácido nicotínico con cromito de cobre . ^{[ 70 ]}

La trimerización de una parte de una molécula de nitrilo y dos partes de acetileno en piridina se llama ciclación de Bönnemann . Esta modificación de la síntesis de Reppe puede activarse mediante calor o luz . Mientras que la activación térmica requiere altas presiones y temperaturas, la cicloadición fotoinducida se lleva a cabo en condiciones ambientales con CoCp ₂ (cod) (Cp = ciclopentadienilo, cod = 1,5-ciclooctadieno ) como catalizador, y puede realizarse incluso en agua. ^{[ 71 ]} De esta manera se puede producir una serie de derivados de piridina. Cuando se utiliza acetonitrilo como nitrilo, se obtiene 2-metilpiridina, que puede desalquilarse a piridina.

La síntesis de piridina de Kröhnke proporciona un método bastante general para generar piridinas sustituidas utilizando la propia piridina como reactivo, la cual no se incorpora al producto final. La reacción de la piridina con cetonas de bromometilo produce la sal de piridinio correspondiente , cuyo grupo metileno es altamente ácido. Esta especie experimenta una adición tipo Michael a carbonilos α,β-insaturados en presencia de acetato de amonio , lo que da lugar al cierre del anillo y a la formación de la piridina sustituida deseada, así como del bromuro de piridinio. ^{[ 72 ]}

El reordenamiento de Ciamician-Dennstedt ^{[ 73 ]} implica la expansión del anillo de pirrol con diclorocarbeno a 3-cloropiridina . ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

En la síntesis de Gattermann-Skita, ^{[ 77 ]} una sal de éster de malonato reacciona con diclorometilamina . ^{[ 78 ]}

Otros métodos incluyen la síntesis de piridina de Boger y la reacción de Diels-Alder de un alqueno y un oxazol . ^{[ 79 ]}

Varios derivados de la piridina desempeñan funciones importantes en los sistemas biológicos. Si bien su biosíntesis no se comprende completamente, el ácido nicotínico (vitamina B3 ₎ se encuentra en algunas bacterias , hongos y mamíferos . Los mamíferos sintetizan ácido nicotínico mediante la oxidación del aminoácido triptófano , donde un producto intermedio, el derivado de la anilina quinurenina , crea un derivado de la piridina, quinolinato , y luego ácido nicotínico. Por el contrario, las bacterias Mycobacterium tuberculosis y Escherichia coli producen ácido nicotínico por condensación de gliceraldehído 3-fosfato y ácido aspártico . ^{[ 80 ]}

Debido a la menor densidad electrónica en el sistema aromático, las sustituciones electrofílicas se ven suprimidas en la piridina y sus derivados. La alquilación o acilación de Friedel-Crafts suelen fracasar en la piridina, ya que solo producen la adición en el átomo de nitrógeno. Las sustituciones suelen ocurrir en la posición 3, que es el átomo de carbono con mayor densidad electrónica en el anillo y, por lo tanto, más susceptible a una adición electrofílica.

La nitración directa de la piridina es lenta. ^{[ 87 ] [ 88 ]} Los derivados de piridina en los que el átomo de nitrógeno está apantallado estéricamente y/o electrónicamente pueden obtenerse mediante nitración con tetrafluoroborato de nitronio (NO ₂ BF ₄ ). De esta forma, la 3-nitropiridina puede obtenerse mediante la síntesis de 2,6-dibromopiridina seguida de nitración y desbromación. ^{[ 89 ] [ 90 ]}

La sulfonación de la piridina es incluso más difícil que la nitración. Sin embargo, se puede obtener ácido piridina-3-sulfónico. La reacción con el grupo SO₃ _también facilita la adición de azufre al átomo de nitrógeno, especialmente en presencia de un catalizador de sulfato de mercurio(II) . ^{[ 84 ] [ 91 ]}

A diferencia de las lentas nitraciones y sulfonaciones, la bromación y cloración de la piridina se llevan a cabo sin problemas. ^{[ 2 ]}

Algunas sustituciones electrofílicas en la piridina se realizan eficazmente utilizando N- óxido de piridina seguido de desoxigenación. La adición de oxígeno suprime reacciones posteriores en el átomo de nitrógeno y promueve la sustitución en los carbonos 2 y 4. El átomo de oxígeno puede eliminarse posteriormente, por ejemplo, utilizando polvo de zinc. ^{[ 92 ]}

A diferencia del anillo de benceno, la piridina admite eficazmente varias sustituciones nucleofílicas. Esto se debe a la densidad electrónica relativamente menor de los átomos de carbono del anillo. Estas reacciones incluyen sustituciones con eliminación de un ion hidruro y adiciones por eliminación con formación de una configuración arina intermedia , y generalmente se producen en la posición 2 o 4. ^{[ 84 ] [ 85 ]}

Mecanismos de sustitución nucleofílica en las posiciones 2, 3 y 4

El ion hidruro es un grupo saliente débil y la sustitución directa en el anillo de piridina desnudo ocurre solo en unas pocas reacciones heterocíclicas. Entre ellas se incluye la reacción de Chichibabin , que produce derivados de piridina aminados en la posición 2. En esta reacción, se utiliza amiduro de sodio como nucleófilo, obteniéndose 2-aminopiridina. El ion hidruro liberado se combina con un protón de un grupo amino disponible, formando una molécula de hidrógeno. ^{[ 85 ] [ 93 ]}

Las sustituciones se producen más fácilmente no con piridina pura, sino con piridina modificada con bromo, cloro, flúor o fragmentos de ácido sulfónico que actúan como grupo saliente. El flúor es el mejor grupo saliente para la sustitución con compuestos de organolitio . Los compuestos de ataque nucleofílico pueden ser alcóxidos , tiolatos, aminas y amoníaco (a presiones elevadas). ^{[ 94 ]}

De forma análoga al benceno, las sustituciones nucleofílicas en la piridina pueden dar lugar a la formación de intermedios piridínicos como heteroarinos . Para ello, se pueden eliminar derivados de piridina con buenos grupos salientes utilizando bases fuertes como el terc-butóxido de sodio y potasio . La posterior adición de un nucleófilo al triple enlace presenta baja selectividad, y el resultado es una mezcla de los dos posibles aductos. ^{[ 84 ]}

La piridina soporta una serie de reacciones radicalarias, que se utilizan en su dimerización a bipiridinas. La dimerización radicalaria de la piridina con sodio elemental o níquel Raney produce selectivamente (respectivamente) 4,4'-bipiridina ^{[ 95 ]} o 2,2'-bipiridina , ^{[ 96 ] [ 97 ]} que son reactivos precursores importantes en la industria química.

Una de las reacciones conocidas que involucran radicales libres es la reacción de Minisci . Esta puede producir 2- terc -butilpiridina al hacer reaccionar piridina con ácido piválico , nitrato de plata y amonio en ácido sulfúrico con un rendimiento del 97%. ^{[ 84 ]}

Los ácidos de Lewis se adicionan fácilmente al átomo de nitrógeno de la piridina, formando sales de piridinio. La reacción con haluros de alquilo conduce a la alquilación del átomo de nitrógeno, produciendo cationes piridinio N-sustituidos. Se pueden preparar N-alquilaciones más complejas mediante transaminación en la reacción de Zincke (sin relación con el elemento químico zinc ).

La carga positiva resultante en el anillo aumenta la reactividad tanto a la oxidación como a la reducción.

La oxidación de la piridina ocurre en el nitrógeno para dar N- óxido de piridina . La oxidación se puede lograr con perácidos : ^{[ 98 ]}

C ₅ H ₅ N + RCO ₃ H → C ₅ H ₅ NO + RCO ₂ H

Los iluros de N-imino similares se reorganizan, insertando nitrógeno en el anillo, ^{[ 99 ]} pero pueden estabilizarse como complejos de coordinación metálica . ^{[ 100 ]} Los iluros de azometino correspondientes son estables. ^{[ 101 ]}

La piperidina se produce por hidrogenación de piridina con un catalizador a base de níquel , cobalto o rutenio a temperaturas elevadas. ^{[ 102 ]} La hidrogenación de piridina a piperidina libera 193,8  kJ/mol, ^{[ 103 ]} que es ligeramente inferior a la energía de la hidrogenación del benceno (205,3  kJ/mol). ^{[ 103 ]}

Los derivados parcialmente hidrogenados se obtienen en condiciones más suaves. Por ejemplo, la reducción con hidruro de litio y aluminio produce una mezcla de 1,4-dihidropiridina, 1,2-dihidropiridina y 2,5-dihidropiridina. ^{[ 104 ]} La síntesis selectiva de 1,4-dihidropiridina se logra en presencia de complejos organometálicos de magnesio y zinc , ^{[ 105 ]} y la (Δ3,4)-tetrahidropiridina se obtiene por reducción electroquímica de piridina. ^{[ 106 ]} La reducción de Birch convierte la piridina en dihidropiridinas. ^{[ 107 ]}

La piridina es una base de Lewis , que dona su par de electrones a un ácido de Lewis. Sus propiedades de base de Lewis se discuten en el modelo ECW . Su fuerza donadora relativa hacia una serie de ácidos, en comparación con otras bases de Lewis, puede ilustrarse mediante diagramas CB . ^{[ 108 ] [ 109 ]} Un ejemplo es el complejo de piridina trióxido de azufre (punto de fusión 175  °C), que es un agente de sulfatación utilizado para convertir alcoholes en ésteres de sulfato . El piridina- borano ( C ₅ H ₅ NBH ₃ , punto de fusión 10–11 °C) es un agente reductor suave. 

Los complejos de piridina de metales de transición son numerosos. ^{[ 110 ] [ 111 ]} Los complejos octaédricos típicos tienen la estequiometría MCl ₂ (py) ₄ y MCl ₃ (py) ₃ . Los complejos homolépticos octaédricos del tipo M(py) + 6 son raros o tienden a disociar la piridina. Se conocen numerosos complejos plano-cuadrados, como el catalizador de Crabtree . ^{[ 112 ]} El ligando de piridina reemplazado durante la reacción se restaura después de su finalización.

El modo de coordinación η ⁶ , como ocurre en los complejos de benceno η ⁶ , se observa únicamente en derivados estéricamente impedidos que bloquean el centro de nitrógeno. ^{[ 113 ]}

El uso principal de la piridina es como precursor de los herbicidas paraquat y diquat . ^{[ 2 ]} El primer paso de síntesis del insecticida clorpirifos consiste en la cloración de la piridina. La piridina también es el compuesto de partida para la preparación de fungicidas a base de piritiona . ^{[ 23 ]} El cetilpiridinio y el laurilpiridinio, que pueden producirse a partir de la piridina con una reacción de Zincke , se utilizan como antisépticos en productos para el cuidado bucal y dental. ^{[ 61 ]} La piridina es fácilmente atacada por agentes alquilantes para dar sales de N -alquilpiridinio. Un ejemplo es el cloruro de cetilpiridinio .

También se utiliza en la industria textil para mejorar la capacidad de la red de algodón. ^{[ 61 ]}

La piridina se utiliza como disolvente polar, básico y de baja reactividad, por ejemplo, en condensaciones de Knoevenagel . ^{[ 23 ] [ 115 ]} Es especialmente adecuada para la deshalogenación, donde actúa como base para la reacción de eliminación . En esterificaciones y acilaciones, la piridina activa los cloruros y anhídridos de ácidos carboxílicos. Aún más activos en estas reacciones son los derivados 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 4-(1-pirrolidinil)piridina. La piridina también se utiliza como base en algunas reacciones de condensación . ^{[ 116 ]}

Como base, la piridina puede usarse como reactivo de Karl Fischer , pero generalmente se reemplaza por alternativas con un olor más agradable, como el imidazol . ^{[ 117 ]}

El clorocromato de piridinio , el dicromato de piridinio y el reactivo de Collins (el complejo de óxido de cromo(VI) ) se utilizan para la oxidación de alcoholes. ^{[ 118 ]}

La piridina se ha utilizado en muchos países para la desnaturalización del alcohol , donde sirve tanto para hacer que el producto resultante sea tóxico como para darle un olor y un sabor desagradables.

La piridina tiene un punto de inflamación de 20  °C y, por lo tanto, es altamente inflamable. La combustión produce humos tóxicos que pueden incluir bipiridinas , óxidos de nitrógeno y monóxido de carbono . ^{[ 14 ]}

La piridina puede causar quemaduras químicas al contacto con la piel y sus vapores pueden ser irritantes para los ojos o al inhalarse. ^{[ 121 ]} La piridina deprime el sistema nervioso, dando síntomas similares a la intoxicación, y las concentraciones de vapor superiores a 3600 ppm representan un mayor riesgo para la salud. ^{[ 2 ]} Los efectos pueden tener un inicio tardío de varias horas e incluyen mareo, dolor de cabeza, falta de coordinación , náuseas, salivación y pérdida del apetito. Pueden progresar a dolor abdominal, congestión pulmonar e inconsciencia. ^{[ 122 ]} La dosis letal más baja conocida (DL _Lo ) para la ingestión de piridina en humanos es de 500 mg/kg.  

La exposición prolongada a la piridina puede provocar daños en el hígado, el corazón y los riñones. ^{[ 14 ] [ 23 ] [ 123 ]} Las evaluaciones como posible agente carcinógeno mostraron que no hay suficiente evidencia en humanos sobre la carcinogenicidad de la piridina, aunque sí hay suficiente evidencia en animales de experimentación. Por lo tanto, la IARC considera que la piridina es posiblemente carcinógena para los humanos (Grupo 2B). ^{[ 124 ]}