Piridoxamina

La piridoxamina (PM) ^{[ 1 ]} es una forma de vitamina B6 _. Químicamente, se basa en una estructura de anillo de piridina , con sustituyentes hidroxilo , metilo , aminometilo e hidroximetilo . Se diferencia de la piridoxina por el sustituyente en la posición 4. El grupo hidroxilo en la posición 3 y el grupo aminometilo en la posición 4 de su anillo confieren a la piridoxamina diversas propiedades químicas, incluyendo la eliminación de radicales libres y especies carbonílicas formadas en la degradación de azúcares y lípidos, y la quelación de iones metálicos que catalizan las reacciones de Amadori . ^{[ 2 ]}

^La piridoxamina puede formar complejos relativamente débiles con varios iones de metales de transición, con preferencia por Cu²⁺ y Fe³⁺ . ^{[ 3 ] El grupo 3'-hidroxilo de la} piridoxamina permite una eficiente eliminación de radicales hidroxilo . ^{[ 3 ]}

La piridoxamina inhibe la reacción de Maillard y puede bloquear la formación de productos finales de glicación avanzada , ^{[ 4 ]} que están asociados con complicaciones médicas de la diabetes . ^{[ 5 ]} Se postula que la piridoxamina atrapa intermediarios en la formación de productos de Amadori liberados de proteínas glicadas , posiblemente previniendo la degradación de proteínas glicadas al interrumpir la catálisis de este proceso a través de interacciones disruptivas con los iones metálicos cruciales para la reacción redox . ^{[ 6 ]} Un estudio de investigación encontró que la piridoxamina reacciona específicamente con el grupo carbonilo en los productos de Amadori, pero la inhibición de las reacciones post-Amadori (que pueden conducir a productos finales de glicación avanzada) se debe en mayor parte a los efectos de quelación de metales de la piridoxamina. ^{[ 2 ]}

Diversos estudios preclínicos en modelos animales de diabetes indicaron que la piridoxamina mejoró la histología renal de forma comparable o superior a la aminoguanidina . ^{[ 6 ]} Debido a estos resultados, se ha investigado la utilidad clínica de la piridoxamina en el tratamiento de la nefropatía diabética . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La piridoxamina también inhibe la formación de productos finales de lipoxidación avanzada durante las reacciones de peroxidación lipídica mediante la reacción con intermediarios dicarbonílicos . ^{[ 8 ]} En otras investigaciones preclínicas, la piridoxamina puede ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética y la retinopatía asociadas con la diabetes ^{[ 6 ] [ 8 ]} y la enfermedad de cálculos renales . ^{[ 3 ]} En un estudio, la piridoxamina fue más eficaz para proteger de la apoptosis epitelial gastrointestinal inducida por radiación ionizante que la amifostina (el único radioprotector actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)) debido al perfil de eliminación de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de carbonilo de la piridoxamina. ^{[ 9 ]}

La piridoxamina se comercializaba como suplemento dietético , a menudo como la sal de hidrocloruro , diclorhidrato de piridoxamina. Sin embargo, en Estados Unidos , la FDA dictaminó en enero de 2009 que la piridoxamina debe regularse como un medicamento farmacéutico porque es el ingrediente activo de Pyridorin, un medicamento diseñado por Biostratum, Inc., para prevenir la progresión de la nefropatía diabética . ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

La piridorina tuvo éxito en los primeros ensayos clínicos, demostrando ser eficaz para ralentizar la progresión de la neuropatía diabética en un ensayo de fase II con 224 pacientes. ^{[ 11 ]} Sin embargo, en 2005 Biostratum se quedó sin fondos y, por lo tanto, no pudo iniciar un ensayo de fase III. ^{[ 11 ]} Los inversores de Biostratum se dieron cuenta de que, dado que Biostratum no tenía patente sobre la piridoxamina en sí, y que la piridoxamina era un suplemento dietético de uso común, la empresa no podría cobrar lo suficiente por el tratamiento (en caso de que la FDA lo aprobara como medicamento recetado) para que los inversores obtuvieran un retorno razonable de la inversión que ya habían realizado (alrededor de 100 millones de dólares), y mucho menos de la inversión adicional que requeriría un ensayo de fase III. ^{[ 11 ]} Para resolver este problema, Biostratum presentó una petición ciudadana ante la FDA el 29 de julio de 2005, solicitando que se prohibiera la venta de suplementos que contenían piridoxamina, argumentando que la piridoxamina, al ser objeto de una Solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación ante la FDA, es un medicamento y no un suplemento dietético. ^{[ 11 ]} Esta petición fue rechazada por el Consejo para la Nutrición Responsable , una asociación comercial de la industria de suplementos dietéticos. ^{[ 11 ]}

El 12 de enero de 2009, la FDA dictaminó que los productos que contienen piridoxamina están excluidos de la definición de suplementos dietéticos según lo define la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994. [ ^{12 ] La} FDA declaró que el estatus de Pyridorin como un nuevo fármaco en investigación, como resultado de una solicitud presentada por BioStratum en julio de 1999 y efectiva el 1 de septiembre de 1999, significaba que "la comercialización de piridoxamina en un suplemento dietético es esencialmente equivalente a la comercialización de un nuevo fármaco en investigación como suplemento dietético" porque había una "ausencia de evidencia independiente y verificable de que la sustancia se comercializara como alimento o suplemento dietético antes de su autorización para investigación como un nuevo fármaco". ^{[ 14 ]}

En 2006, Biostratum cedió sus derechos sobre Pyridorin a otra compañía, NephroGenex ^{[ 15 ].} En 2008, NephroGenex reinició el desarrollo clínico de Pyridorin, que a fecha de 2012 aún continúa. ^{[ 16 ].}

NephroGenex llevó a cabo y completó un estudio de fase 2b e inició un estudio de fase 3 de Pyridorin como tratamiento para la neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2. El 24 de febrero de 2016, NephroGenex se vio obligada a suspender el ensayo de fase 3 y, finalmente, a cancelarlo ese mismo año por falta de financiación. Posteriormente, la empresa se declaró en bancarrota bajo el Capítulo 11 el 30 de abril de 2016. Poco después, NephroGenex buscó un socio corporativo para la concesión de licencias o la adquisición de Pyridorin. La empresa contrató los servicios de una firma de banca de inversión que contactó con numerosos compradores potenciales, pero para septiembre de 2016 no se había concretado ninguna transacción. NephroGenex decidió entonces vender todos sus activos, incluido Pyridorin, mediante una subasta de bancarrota que debía celebrarse el 14 de noviembre, pero se vio obligada a cancelarla al no recibir ninguna oferta que cumpliera los requisitos. El 16 de diciembre de 2016, la empresa presentó una moción ante el tribunal de quiebras, proponiendo un plan de liquidación. El 24 de agosto de 2017, se retiraron las solicitudes de la empresa para la solicitud de un nuevo fármaco en investigación (IND) ante la FDA. Medpace, la organización de investigación clínica que llevó a cabo el ensayo de fase 3 de piridorina, propuso y recibió la aprobación de un Acuerdo de Apoyo Planificado que transfirió la propiedad de NephroGenex a Medpace. La nueva NephroGenex, rebautizada como Medpace Research Inc., se asoció con OxiPath Health Inc. para formar una nueva empresa, ViGuard Health Inc., con la intención de comercializar la formulación oral de piridoxamina como suplemento dietético, para lo cual presentó, el 3 de octubre de 2017, una petición ciudadana a la FDA solicitando al Comisionado que emitiera una regulación que estableciera que la piridoxamina es un suplemento dietético según lo define la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994 (DSHEA). ^{[ 17 ]}

• transaminasa de piridoxamina-oxalacetato
• transaminasa piridoxamina-piruvato
• transaminasa de piridoxamina-fosfato
• Lista de antipsicóticos en fase de investigación

• Ensayos clínicos que prueban la piridoxamina ( clinicaltrials.gov ):
  • Efecto de la piridorina en pacientes con nefropatía diabética (NCT00320060)
  • Efecto de la piridorina en pacientes con nefropatía diabética (NCT00320021)
  • Estudio de seguridad y eficacia de la piridorina en pacientes con nefropatía debida a diabetes tipo 2 (NCT00734253)