Deficiencia de piruvato quinasa

La deficiencia de piruvato quinasa ( DPC ) es un trastorno metabólico hereditario de la enzima piruvato quinasa que afecta la supervivencia de los glóbulos rojos . ^{[ 4 ] [ 5 ]} Se han observado herencias tanto autosómicas dominantes como recesivas en este trastorno; clásicamente, y más comúnmente, la herencia es autosómica recesiva . La deficiencia de piruvato quinasa es la segunda causa más común de anemia hemolítica por deficiencia enzimática , después de la deficiencia de G6PD . ^{[ 6 ]}

Los síntomas pueden ser extremadamente variados entre quienes padecen deficiencia de piruvato quinasa. La mayoría de quienes padecen la enfermedad se detectan al nacer, mientras que algunos solo presentan síntomas durante períodos de gran estrés fisiológico, como el embarazo, o con enfermedades agudas ( trastornos virales ). ^{[ 7 ]} Los síntomas se limitan a la infancia o son más graves durante la misma. ^{[ 2 ]} Entre los síntomas de la deficiencia de piruvato quinasa se encuentran: ^{[ 2 ]}

• Anemia hemolítica de leve a grave
• Colelitiasis
• Taquicardia
• Hemocromatosis
• esclerótica ictérica
• Esplenomegalia
• Úlceras en las piernas
• Ictericia
• Fatiga
• Dificultad para respirar

El nivel de 2,3-bisfosfoglicerato está elevado: el 1,3-bisfosfoglicerato, precursor del fosfoenolpiruvato (sustrato de la piruvato quinasa), aumenta, sobreactivando así la vía de Luebering-Rapoport . Esto provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina (es decir, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno). En consecuencia, los pacientes pueden tolerar la anemia sorprendentemente bien. ^{[ 8 ]}

La deficiencia de piruvato quinasa se debe a una mutación en el gen PKLR . Existen cuatro isoenzimas de piruvato quinasa , dos de las cuales están codificadas por el gen PKLR (isoenzimas L y R, que se utilizan en el hígado y los eritrocitos , respectivamente). Por lo tanto, las mutaciones en el gen PKLR causan una deficiencia de la enzima piruvato quinasa. ^{[ 3 ] [ 9 ]} Se han encontrado 180 mutaciones diferentes en el gen que codifica las isoenzimas L y R, 124 de las cuales son mutaciones de cambio de sentido de un solo nucleótido . ^{[ 10 ]} La deficiencia de piruvato quinasa es más comúnmente un rasgo autosómico recesivo . ^{[ 11 ]} Aunque son principalmente los homocigotos los que presentan síntomas del trastorno, ^{[ 2 ]} los heterocigotos compuestos también pueden mostrar signos clínicos. ^{[ 10 ]}

La piruvato quinasa es la última enzima involucrada en el proceso glucolítico , transfiriendo el grupo fosfato del fosfopiruvato a una molécula de adenosín difosfato (ADP) en espera, lo que resulta en adenosín trifosfato (ATP) y piruvato . Este es el segundo paso de producción de ATP del proceso y la tercera reacción reguladora. ^{[ 7 ] [ 12 ]} La deficiencia de piruvato quinasa en los glóbulos rojos resulta en una cantidad insuficiente o ausencia total de la enzima, bloqueando la finalización de la vía glucolítica . Por lo tanto, todos los productos posteriores al bloqueo serían deficientes en el glóbulo rojo. Estos productos incluyen ATP y piruvato. ^{[ 2 ]}

Los eritrocitos maduros carecen de núcleo y mitocondrias . Sin núcleo, carecen de la capacidad de sintetizar nuevas proteínas, por lo que si su piruvato quinasa sufre algún daño, no pueden generar enzimas de reemplazo durante el resto de su ciclo de vida. Sin mitocondrias, los eritrocitos dependen en gran medida de la generación anaeróbica de ATP durante la glucólisis para casi todas sus necesidades energéticas. ^{[ 13 ]}

Con una cantidad insuficiente de ATP en un eritrocito, todos los procesos activos de la célula se detienen. Las bombas de ATPasa de sodio-potasio son las primeras en detenerse. Dado que la membrana celular es más permeable al potasio que al sodio , el potasio se escapa. El líquido intracelular se vuelve hipotónico y el agua se mueve a favor de su gradiente de concentración hacia fuera de la célula. La célula se encoge y se produce la muerte celular; esto se denomina "deshidratación a nivel celular". ^{[ 2 ] [ 14 ]} Así es como una deficiencia de piruvato quinasa produce anemia hemolítica: el cuerpo tiene deficiencia de glóbulos rojos, ya que los eritrocitos se destruyen por falta de ATP a un ritmo mayor del que se crean. ^{[ 15 ]}

El diagnóstico de la deficiencia de piruvato quinasa se puede realizar mediante recuentos sanguíneos completos (recuentos diferenciales) y recuentos de reticulocitos . ^{[ 16 ]} Otros métodos incluyen ensayos enzimáticos directos, que pueden determinar los niveles de piruvato quinasa en eritrocitos separados por centrifugación de densidad, así como la secuenciación directa de ADN. En general, cuando se trata de la deficiencia de piruvato quinasa, estas dos técnicas de diagnóstico son complementarias, ya que ambas presentan sus propias limitaciones. Los ensayos enzimáticos directos pueden diagnosticar el trastorno y las pruebas moleculares confirman el diagnóstico, o viceversa. ^{[ 6 ]} Además, las pruebas para determinar las sales biliares (bilirrubina) se pueden utilizar para ver si la vesícula biliar está comprometida. ^{[ 16 ]}

La mayoría de las personas afectadas por deficiencia de piruvato quinasa no requieren tratamiento. Quienes se ven más gravemente afectados pueden fallecer en el útero por anemia o requerir tratamiento intensivo. En estos casos graves de deficiencia de piruvato quinasa en los glóbulos rojos, el tratamiento es la única opción; no existe cura. Sin embargo, el tratamiento suele ser eficaz para reducir la gravedad de los síntomas. ^{[ 12 ] [ 17 ]}

El tratamiento más común son las transfusiones de sangre , especialmente en lactantes y niños pequeños. Esto se realiza si el recuento de glóbulos rojos ha disminuido a un nivel crítico. ^{[ 11 ]} El trasplante de médula ósea también se ha realizado como opción de tratamiento. ^{[ 9 ]}

Existe una forma natural en que el cuerpo intenta tratar esta enfermedad. Aumenta la producción de eritrocitos ( reticulocitosis ) porque los reticulocitos son glóbulos rojos inmaduros que aún contienen mitocondrias y, por lo tanto, pueden producir ATP mediante fosforilación oxidativa . ^{[ 13 ]} Por consiguiente, una opción de tratamiento en casos extremadamente graves es realizar una esplenectomía . Esto no detiene la destrucción de eritrocitos, pero sí ayuda a aumentar la cantidad de reticulocitos en el cuerpo, ya que la mayor parte de la hemólisis ocurre cuando los reticulocitos quedan atrapados en el ambiente hipóxico del bazo. Esto reduce la anemia grave y la necesidad de transfusiones de sangre. ^{[ 2 ]} Mitapivat fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022. ^{[ 18 ]}

La deficiencia de piruvato quinasa se presenta en todo el mundo; sin embargo, en el norte de Europa y Japón se registran muchos casos. La prevalencia de la deficiencia de piruvato quinasa es de aproximadamente 51 casos por millón de habitantes (según la frecuencia génica ). ^{[ 12 ] [ 19 ]}

Además de los humanos, se sabe que otros animales son susceptibles a la deficiencia de piruvato quinasa, incluidos perros y gatos . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

• Lista de afecciones hematológicas

• Hoffman, Ronald; Benz, Edward J. Jr.; Silberstein, Leslie E.; Heslop, Helen; Weitz, Jeffrey; Anastasi, John (12 de febrero de 2013). Hematología: Diagnóstico y tratamiento . Elsevier Health Sciences. ISBN 978-1455776887.
• Baroncian, Luciano (1994). "Diagnóstico prenatal de deficiencia de piruvato quinasa" . Blood . 84 (7): 2354– 2356. doi : 10.1182/blood.V84.7.2354.2354 . PMID 7919353 .