RAG1

El gen activador de recombinación 1, también conocido como RAG-1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAG1 . ^[5]

Los genes RAG1 y RAG2 están en gran parte conservados en los seres humanos. El 55,99% y el 55,98% de los aminoácidos codificados no contienen variantes informadas, respectivamente. ^[6]

La proteína codificada por este gen está involucrada en la recombinación de anticuerpos y receptores de células T V(D)J . RAG-1 está involucrado en el reconocimiento del sustrato de ADN, pero la unión estable y la actividad de escisión también requieren RAG-2 . El complejo RAG-1/2 reconoce secuencias de señal de recombinación (RSS) que flanquean las regiones V, D y J en los genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos y componentes de los receptores de células T. El complejo se une a las RSS y corta el ADN. Esto conduce a la eliminación del ADN intermedio y la ligadura final de las secuencias V, D y J. ^[7] Los defectos en este gen pueden causar varias enfermedades diferentes. ^[5]

Debido a estos efectos, la eliminación de Rag1 se utiliza en modelos de enfermedad en ratones para perjudicar el desarrollo de células T y B , y elimina funcionalmente las células T y B maduras del sistema inmunológico. ^[8]

En los seres humanos, la deficiencia de RAG se reconoció por primera vez como una forma de desregulación inmunitaria conocida como síndrome de Omenn . La deficiencia de RAG se considera una enfermedad autosómica recesiva . El trastorno generalmente se identifica en bebés. La pérdida completa de la función en RAG1/2, los principales componentes responsables de la actividad de recombinación V(D)J, produce una inmunodeficiencia grave en los seres humanos. Las variantes hipomórficas de RAG pueden retener la actividad de recombinación parcial ^[9] y dar lugar a un fenotipo distinto de inmunodeficiencia combinada con granuloma y/o autoinmunidad (CID-G/A), ^{[10] [11] [12]} así como otras formas más leves, como la deficiencia de anticuerpos, ^[13] linfopenia T CD4 ⁺ idiopática ^[14] o vasculitis. ^[15] La deficiencia de RAG se puede medir mediante la cuantificación in vitro de la actividad de recombinación. ^{[16] [17] [18]} Hasta la fecha (2019) se han analizado funcionalmente 71 variantes de RAG1 y 39 de RAG2 (menos del 10 % de las posibles mutaciones puntuales que pueden causar la enfermedad). Sin embargo, las principales variantes candidatas se han clasificado según su relevancia clínica prevista. ^[6]

RAG1 se utiliza frecuentemente como marcador en estudios filogenéticos . Es decir, las secuencias de RAG1 se utilizan a menudo para construir árboles filogenéticos con el fin de investigar las relaciones entre especies o taxones superiores . Aunque la selección de RAG1 fue algo arbitraria, es uno de varios loci de codificación de proteínas nucleares universales (NPCL) que son aplicables a diversos taxones y muestran una buena discriminación filogenética. Por ejemplo, RAG1 se ha utilizado con éxito para hacer inferencias filogenéticas dentro de todos los grupos principales de peces y reptiles . ^{[19] [20]} En muchos casos, RAG1 se utiliza junto con secuencias mitocondriales ya que estas evolucionan mucho más rápido y, por lo tanto, brindan información sobre taxones más estrechamente relacionados. ^[21] Por lo general, se recomienda una combinación de ADN nuclear y mitocondrial debido al hecho de que pueden producir relaciones filogenéticas discrepantes, un fenómeno llamado discordancia mito-nuclear . ^[22]