RAG2

La proteína RAG- 2 (también conocida como gen activador de la recombinación 2 ) es una proteína específica de linfocitos codificada por el gen RAG2 en el cromosoma 11 humano . Junto con la proteína RAG1 , RAG2 forma una recombinasa V(D)J, un complejo proteico necesario para el proceso de recombinación V(D)J, durante el cual se ensamblan las regiones variables de los genes de inmunoglobulina y del receptor de células T en los linfocitos B y T en desarrollo . Por lo tanto, RAG2 es esencial para la generación de linfocitos B y T maduros.

RAG2 es una proteína de 527 aminoácidos . Se cree que su parte N-terminal forma una hélice de seis aspas en el núcleo activo. ^{[ 5 ]} RAG2 está conservada entre todas las especies que llevan a cabo la recombinación V(D)J y su patrón de expresión se correlaciona precisamente con la actividad de la recombinasa V(D)J. ^{[ 6 ]} RAG2 se expresa en células linfoides inmaduras. Mientras que la cantidad de RAG1 es constante durante el ciclo celular , RAG2 se acumula principalmente en las fases G0 y G1 del ciclo celular y sufre una rápida degradación cuando la célula entra en la fase S. [ ^{7 ] [ 8 ] Esto} sirve como un importante mecanismo regulador de la recombinación V(D)J y una prevención de la inestabilidad genómica.

RAG2 es uno de los dos componentes principales del complejo RAG. El complejo RAG es un complejo multiproteico que media la fase de escisión del ADN durante la recombinación V(D)J. Este complejo puede producir rupturas de doble cadena al cortar el ADN en secuencias de señal de recombinación (RSS) conservadas .

El otro componente central de este complejo es RAG1. Se cree que esta proteína posee la mayor parte de la actividad catalítica del complejo RAG. La proteína RAG1 es el componente que realmente se une al ADN y lo corta. ^{[ 9 ] [ 10 ]} A diferencia de RAG1, la proteína RAG2 no parece poseer ninguna actividad endonucleasa ni unirse a la cadena de ADN. RAG2 juega un papel de factor accesorio. Su función principal parece ser interactuar con la proteína RAG1 y activar sus funciones endonucleasas. RAG2 también mejora el reconocimiento de RSS y, por lo tanto, disminuye la unión inespecífica al ADN por el complejo RAG. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Se cree que el extremo N-terminal del componente del gen activador de la recombinación 2 forma una hélice de seis palas en el núcleo activo que sirve como andamio de unión para la asociación estrecha del complejo con el ADN. Un motivo similar a un dedo de homeodominio vegetal en el extremo C-terminal de esta proteína es necesario para las interacciones con los componentes de la cromatina , específicamente con la histona H3 que está trimetilada en la lisina 4.

Dado que la recombinación no ocurre en ausencia de RAG2, se cree que sus interacciones con RAG1 son cruciales para la función catalítica de la proteína RAG1. ^{[ 13 ]} Por lo tanto, la presencia de RAG1 y RAG2 es esencial para la generación de linfocitos B y T maduros.

Como se mencionó, RAG2 es crucial para la maduración de las células B y T. Por lo tanto, las mutaciones del gen RAG2 pueden provocar trastornos inmunitarios graves como la inmunodeficiencia combinada grave ( SCID ) o el síndrome de Omenn . ^{[ 14 ]} El síndrome de Omenn es causado por una mutación hipomórfica del gen RAG2, que conduce a una función reducida, pero aún presente, del complejo RAG. ^{[ 15 ]} Aunque los pacientes no tienen células B circulantes, se desarrolla un pequeño número de células T oligoclonales. Más del cincuenta por ciento de RAG1 se conserva en humanos. Por lo tanto, la validación funcional de nuevos hallazgos genéticos es crucial para caracterizar la deficiencia de RAG en humanos. Se han analizado funcionalmente 71 variantes de RAG1 y 39 de RAG2. Se han predicho las variantes que tienen más probabilidades de ocurrir y presentarse como causantes de la enfermedad. ^{[ 16 ]} Combinada con la predicción de patogenicidad, esta aplicación guía la investigación para probar el efecto de las principales variantes candidatas en preparación para nuevos casos de enfermedad.

En 1992, se generó una cepa de ratones con el gen RAG2 inactivado. Desde entonces, se ha convertido en un modelo de ratón ampliamente utilizado en la investigación inmunológica. Esta cepa de ratones tiene el gen RAG2 inactivado. Por lo tanto, los ratones homocigotos son incapaces de iniciar el reordenamiento V(D)J y, en consecuencia, no generan linfocitos T y B maduros . ^{[ 13 ]} De este modo, los ratones con el gen RAG2 inactivado representan una herramienta de investigación muy valiosa utilizada en experimentos de trasplante, desarrollo de vacunas e investigación de la hematopoyesis . Además, la mutación RAG2 se puede combinar con otras mutaciones para desarrollar modelos adicionales útiles para la investigación inmunológica básica. Asimismo, el metilcolantreno se puede utilizar para desarrollar tumores en ratones con el gen RAG2 inactivado. ^{[ 17 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .