Rala

La proteína relacionada con Ras, Ral-A (RalA), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RALA en el cromosoma 7. ^{[5] [6]} Esta proteína es uno de los dos parálogos de la proteína Ral, siendo el otro RalB , y forma parte de la familia Ras GTPasa . ^[7] RalA funciona como un interruptor molecular para activar una serie de procesos biológicos, principalmente la división celular y el transporte, a través de vías de señalización. ^{[7] [8] [9]} Por lo tanto, su papel biológico lo implica en muchos cánceres . ^[9]

Las isoformas de Ral comparten una coincidencia general del 80% en la secuencia de aminoácidos y una coincidencia del 100% en su región de unión al efector. Las dos isoformas difieren principalmente en la región hipervariable C-terminal, que contiene múltiples sitios para la modificación postraduccional, lo que conduce a una localización subcelular y una función biológica divergentes. Por ejemplo, la fosforilación de la serina 194 en RalA por la quinasa Aurora A da como resultado la reubicación de RalA a la membrana mitocondrial interna , donde RalA ayuda a llevar a cabo la fisión mitocondrial ; mientras que la fosforilación de la serina 198 en RalB por la quinasa PKC da como resultado la reubicación de RalB a otras membranas internas y la activación de su función tumorigénica. ^[9]

RalA es una de las dos proteínas de la familia Ral, que es a su vez una subfamilia dentro de la familia Ras de pequeñas GTPasas. ^[7] Como GTPasa Ras, RalA funciona como un interruptor molecular que se activa cuando se une a GTP e inactivo cuando se une a GDP. RalA puede ser activado por RalGEF y, a su vez, activar efectores en vías de transducción de señales que conducen a resultados biológicos. ^{[7] [8]} Por ejemplo, RalA interactúa con dos componentes del exocisto , Exo84 y Sec5 , para promover el ensamblaje del autofagosoma , el tráfico de vesículas secretoras y el anclaje. Otras funciones posteriores incluyen la exocitosis , la endocitosis mediada por receptores , la biogénesis de uniones estrechas , la formación de filopodios , la fisión mitocondrial y la citocinesis . ^{[7] [9] [10]} La exocitosis mediada por Ral también está involucrada en procesos biológicos como la activación plaquetaria , las funciones de las células inmunes, la plasticidad neuronal y la regulación de la acción de la insulina . ^[11]

Si bien las funciones anteriores parecen ser compartidas entre las dos isoformas de Ral, sus localizaciones subcelulares diferenciales dan como resultado su diferente participación en ciertos procesos biológicos. En particular, RalA está más involucrado en el crecimiento celular independiente del anclaje, el tráfico de vesículas y la organización del citoesqueleto. ^{[8] [12]} Además, RalA interactúa específicamente con Exo84 y Sec5 para regular el transporte de proteínas de membrana en células epiteliales polarizadas y GLUT4 a la membrana plasmática, así como la fisión mitocondrial para la división celular. ^[7]

Las proteínas Ral se han asociado con la progresión de varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. ^[9] Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros, los estudios revelan que RalA promueve el crecimiento independiente del anclaje en las células cancerosas. ^[8] Como resultado, la inhibición de RalA inhibe la iniciación del cáncer. ^[9]

Debido a su función exocitótica en plaquetas, células inmunes, neuronas y regulación de la insulina, la regulación negativa de Ral puede conducir a condiciones patológicas como trombosis y síndrome metabólico . En pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica , se ha observado que las GTPasas Ral son altamente activas en sus plaquetas. ^[11]

Se ha demostrado que RalA interactúa con:

• EXOC8 , ^[7]
• Filamina , ^[13]
• PLD1 , ^{[14] [15]}
• Sec5 , ^{[7] [9]} y
• RALBP1 . ^{[16] [17] [18] [19]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11233 (Ras-related protein Ral-A) en PDBe-KB .