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RBM10

El motivo de unión a ARN 10 es una proteína codificada por el gen RBM10 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Este gen se localiza en el cromosoma X en Xp11.23 en humanos. RBM10 es un regul...

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El motivo de unión a ARN 10 es una proteína codificada por el gen RBM10 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Este gen se localiza en el cromosoma X en Xp11.23 en humanos. RBM10 es un regulador del empalme alternativo . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] El empalme alternativo es un proceso asociado a la expresión génica para producir múltiples isoformas de proteínas a partir de un solo gen, creando así diversidad funcional y complejidad celular. [ 12 ] RBM10 influye en la expresión de muchos genes, [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] participando en diversos procesos y vías celulares como la proliferación celular y la apoptosis . [ 10 ] [ 16 ] Sus mutaciones están asociadas con varias enfermedades humanas [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] como el síndrome TARP, [ 22 ] [ 17 ] un trastorno congénito ligado al cromosoma X en varones que resulta en letalidad pre o postnatal, y varios cánceres en adultos. [ 18 ] [ 19 ]

Gen y proteína

El gen RBM10 abarca aproximadamente 41,6 kb y contiene 24 exones. Este gen está sujeto a inactivación del cromosoma X , [ 6 ] [ 7 ] en la que uno de los dos genes RBM10 en las células femeninas se silencia transcripcionalmente por la formación de heterocromatina .

Las proteínas RBM constituyen una gran familia de proteínas de unión a ARN (RBP). Existen 52 proteínas RBM (HGNC: Comité de Nomenclatura de Genes HUGO ), cada una con uno o varios dominios de unión a ARN denominados motivos de reconocimiento de ARN (RRM). RBM10 contiene dos RRM (RRM1 y RRM2) y otros dominios como dos dedos de zinc (ZnF), una repetición octamérica (OCRE), tres señales de localización nuclear (NLS) y un dominio rico en glicina (G-patch). La secuencia de aminoácidos (aa) de RBM10 se conserva entre los mamíferos. La isoforma 1 de RBM10 humana comparte un 96 % y un 97 % de homología de secuencia con las de ratones y ratas, respectivamente, lo que indica que las funciones moleculares de RBM10 son esencialmente las mismas en humanos y roedores.

RBM10 tiene múltiples isoformas , generadas a través de eventos de empalme alternativo del transcrito primario de RBM10 . Las isoformas principales, 1-4, pueden contener una secuencia del exón 4 (77 residuos) y/o un residuo de Val correspondiente al último codón del exón 10. La isoforma 1 (930 residuos) contiene tanto la secuencia del exón 4 como V354, mientras que la isoforma 4 (929 residuos) no contiene este residuo de valina . De manera similar, la isoforma 3 (853 residuos), que carece del exón 4, contiene V277, mientras que la isoforma 2 (852 residuos) no lo contiene. La isoforma 5 (995 residuos) tiene un extremo N-terminal más largo de 65 aminoácidos , en comparación con el de la isoforma 1. Además, el análisis computacional automatizado utilizando la herramienta de predicción de genes Gnomon ( NCBI gene) ha demostrado que puede haber más de 10 isoformas diferentes de RBM.

Función

RBM10 se expresa de forma ubicua en casi todos los tipos de células, tanto en crecimiento como en reposo (UniProtKB-P98175 [humano] y Q99KG3 [ratón]; The Human Protein Atlas). En general, se expresa con mayor intensidad en células que transcriben activamente. [ 23 ]

En la regulación del empalme alternativo, RBM10 promueve la exclusión de un exón, llamado casete o exón alternativo, de los pre-ARNm diana y, con menor frecuencia, otros eventos de empalme alternativo, como la selección de un sitio de empalme alternativo en 5ʹ. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 24 ] En el proceso de salto de exones, RBM10 se une cerca de los sitios de empalme 3ʹ y 5ʹ de los exones de casete e interfiere con el reconocimiento y/o el emparejamiento de los sitios de empalme, lo que mejora el emparejamiento de los sitios de empalme distales a los exones de casete, lo que finalmente conduce a la exclusión de los exones junto con los intrones flanqueantes aguas arriba y aguas abajo. [ 9 ] [ 10 ] [ 24 ]

La diversidad de ARN diana a los que se une RBM10 en las células sugiere que está involucrado en varios procesos metabólicos como la fosforilación oxidativa ; vías vinculadas a la proliferación celular, apoptosis, adhesión celular y reorganización de actina/citoesqueleto; y varias enfermedades como cánceres y enfermedades neurodegenerativas. [ 10 ] [ 16 ] [ 25 ] Estos datos, junto con la expresión ubicua de RBM10, indican que es un componente celular fundamental que participa en varios procesos celulares. Además de la regulación del empalme alternativo, RBM10 participa en otras reacciones. Algunos ejemplos son la poliadenilación de pre-ARNm cardíacos de reguladores antihipertróficos, donde actúa como corregulador de la polimerasa STAR-poli(A), [ 26 ] estabilización del ARNm del receptor de angiotensina II mediante la unión a su 3ʹ-UTR, [ 27 ] biogénesis del miRNA let-7g a través de la interacción con su precursor, [ 28 ] estabilización de p53 mediante la unión a su regulador negativo, MDM2 , [ 29 ] detención del ciclo celular, [ 30 ] [ 31 ] y reacciones antivirales. [ 32 ]

RBM10 se localiza en el nucleoplasma, donde ocurren la transcripción y el empalme, así como en compartimentos nucleares sin membrana llamados cuerpos nucleares S1-1 (S1-1 NB). [ 23 ] El número (aprox. 10–40 por núcleo) y el tamaño (aprox. 0,5  μm) de los S1-1 NB varían según el tipo de célula y las condiciones celulares. Cuando la transcripción de la ARN polimerasa II disminuye, RBM10 en el nucleoplasma se secuestra en los S1-1 NB, que se vuelven más grandes y esféricos; cuando se restablece la transcripción, RBM10 y los S1-1 NB vuelven a sus estados iniciales. [ 23 ] Los NB S1-1 a menudo se superponen con las manchas nucleares (también conocidas como manchas de empalme o grupos de gránulos intercromáticos), [ 23 ] [ 33 ] aparentemente indican una estrecha relación funcional entre estos dominios nucleares, es decir, la regulación del empalme alternativo y la reacción de empalme.

Regulación

En las mujeres, la mayoría de los genes en uno de los dos cromosomas X son silenciados transcripcionalmente por la formación de heterocromatina, y RBM10 está sujeto a esta inactivación del cromosoma X. [ 6 ] [ 7 ] [ 34 ] Además, existen mecanismos para controlar los niveles celulares elevados de RBM10. RBM10 autorregula su pre-ARNm sobreexpresado mediante empalme alternativo para excluir el exón 6 o 12, lo que genera un codón de parada prematuro en los transcritos, lo que lleva a su degradación a través de la degradación de ARNm mediada por sin sentido (NMD). [ 14 ] Cuando la transcripción de la ARN polimerasa II disminuye, RBM10 es secuestrado en los NB S1-1 hasta que se restablece la transcripción. [ 23 ] Además, RBM10 sufre modificaciones postraduccionales: fosforilación en muchos sitios en respuesta a diversos estímulos y cambios en las condiciones celulares (UniProtKB-P98175; PhosphoSitePlus RBM10), así como ubiquitinación , [ 35 ] [ 36 ] acetilación , [ 37 ] y metilación . [ 38 ] Sin embargo, la importancia molecular y biológica de estas diversas modificaciones postraduccionales de RBM10 no se comprende bien.

Importancia clínica

Las mutaciones en RBM10 están asociadas con varias enfermedades humanas. Los fenotipos causados ​​por mutaciones en RBM10 difieren según las etapas del desarrollo y los tejidos afectados. Ejemplos típicos son el síndrome TARP, una malformación del desarrollo pleiotrópica ligada al cromosoma X en neonatos, [ 17 ] [ 22 ] y varios cánceres como el adenocarcinoma de pulmón (LUAD) [ 18 ] y el carcinoma de vejiga (BLCA) en adultos. [ 19 ] Estas enfermedades son más comunes en hombres que en mujeres. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] Una razón para esto es la diferencia en el número de copias del gen RBM10 en una célula (una en células masculinas y dos en células femeninas). Las mutaciones en RBM10 ocurren en toda la molécula, y muchas de ellas son mutaciones nulas . El síndrome TARP es generalmente letal prenatal o postnatalmente. [ 17 ] [ 42 ] [ 43 ] Sin embargo, se ha informado que pacientes de 11, 14 y 28 años escapan a estas mutaciones nulas. [ 44 ] [ 9 ] [ 45 ] También se han identificado mutaciones de RBM10 en otros cánceres [ 46 ] como carcinomas renales , [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] cánceres de páncreas , [ 50 ] [ 51 ] cánceres colorrectales , [ 52 ] [ 53 ] cánceres de tiroides , [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] cánceres de mama , [ 57 ] cánceres de las vías biliares , [ 58 ] [ 59 ] cáncer de próstata , [ 57 ] y meningiomas y astroblastomas de tumores cerebrales . [ 60 ] [ 61 ]

NUMB es el efector descendente más estudiado de RBM10. RBM10 promueve el salto del exón 9 del transcrito de NUMB, produciendo una isoforma de NUMB que causa la ubiquitinación seguida de la degradación proteasómica del receptor Notch, e inhibe así la vía de proliferación celular de señalización Notch. [ 10 ] [ 62 ] [ 20 ] En varios cánceres, las mutaciones de RBM10 que inactivan o reducen su actividad reguladora del empalme alternativo aumentan la producción de la isoforma NUMB que incluye el exón 9, lo que promueve la proliferación de células cancerosas a través de la vía Notch . [ 10 ] [ 63 ] [ 64 ]

RBM10 suprime la proliferación celular [ 10 ] [ 27 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 29 ] y promueve la apoptosis. [ 27 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 29 ] [ 67 ] [ 68 ] Por lo tanto, generalmente se considera un supresor tumoral . Sin embargo, en ciertos casos, puede ejercer una función oncogénica opuesta al actuar como promotor tumoral o potenciador del crecimiento, [ 16 ] [ 69 ] [ 70 ] presumiblemente debido a los contextos celulares compuestos por diferentes constituyentes y vías activas. Un ejemplo típico de esto son los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) que tienen mutaciones en RBM10, quienes exhiben una tasa de supervivencia notablemente más alta que la tasa general de supervivencia a 5 años del PDAC de menos del 7-8%. [ 50 ] [ 71 ] [ 72 ]

Parálogos y red de empalme

RBM5 y RBM6 son parálogos de RBM10. Se generaron por duplicaciones genéticas durante la evolución del genoma. Generalmente funcionan como supresores de tumores, [ 10 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] y sus mutaciones se identifican a menudo en cánceres de pulmón. [ 21 ] RBM5, RBM6 y RBM10 regulan el empalme alternativo [ 10 ] [ 80 ] [ 81 ] y generalmente actúan sobre diferentes ARN; sin embargo, en ciertos casos, actúan sobre el mismo subconjunto de ARN, probablemente produciendo efectos sinérgicos o antagónicos. [ 10 ] Existe una regulación cruzada entre RBM5 y RBM10; RBM10 reduce los niveles de transcripción de RBM5 mediante NMD acoplada al empalme alternativo. [ 14 ] Además, la perturbación de RBM10 (silenciamiento o sobreexpresión) produce alteraciones de empalme en múltiples reguladores de empalme, incluido RBM5, y también influye significativamente en la expresión de otros reguladores de empalme, incluido el propio RBM10. [ 9 ] [ 14 ] Además, los transcritos primarios de RBM10 están sujetos a empalme alternativo en varios exones por reguladores de empalme no identificados, lo que lleva a la generación de múltiples isoformas de RBM10. Estos datos sugieren la existencia de una red de empalme alternativo formada por RBM5 , RBM6 y RBM10, así como otros reguladores de empalme. [ 82 ] Se espera que los estudios sobre dichas redes promuevan nuestra comprensión de la homeostasis transcriptómica regulada por el empalme y la importancia molecular y biológica de RBM10 en las células.

RBM10 regula cientos de genes. [ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Estudios adicionales sobre los diversos procesos y vías mediados por RBM10 pueden ayudar a dilucidar la patogénesis y la progresión de las enfermedades causadas por mutaciones de RBM10 y los mecanismos de las acciones antitéticas de RBM10 como supresor tumoral y, en ciertos casos, promotor tumoral , y proporcionar pistas para un mejor tratamiento de las enfermedades.

Notas

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