Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos

Los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST ) son un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo los tumores en pacientes con cáncer mejoran ("responden"), se mantienen estables ("se estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. Estos criterios fueron publicados en febrero de 2000 por una colaboración internacional que incluyó a la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer ( EORTC ), el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá . Actualmente, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan tratamientos oncológicos para la respuesta objetiva en tumores sólidos utilizan los criterios RECIST. Estos criterios fueron desarrollados y publicados en febrero de 2000 y posteriormente actualizados en 2009.

Estos criterios no pretenden determinar si los pacientes han mejorado o no, ya que se centran en el tumor, no en el paciente. Esta distinción debe ser comprendida tanto por los médicos tratantes como por los propios pacientes con cáncer. Muchos oncólogos, en su práctica clínica diaria, realizan un seguimiento de la enfermedad maligna de sus pacientes mediante estudios de imagen repetidos y toman decisiones sobre la continuación del tratamiento basándose en criterios tanto objetivos como sintomáticos. No se pretende que estas guías RECIST influyan en dicha toma de decisiones, salvo que el oncólogo tratante lo considere apropiado.

La especificación RECIST establece un tamaño mínimo para las lesiones medibles, limita el número de lesiones a seguir y estandariza las medidas unidimensionales. ^{[ 1 ]}

• Solo se deben incluir en los protocolos donde la respuesta tumoral objetiva sea el criterio de valoración principal a los pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio .

Enfermedad medible : presencia de al menos una lesión medible. Si la enfermedad medible se limita a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante citología/histología.

Lesiones medibles : lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión con un diámetro mayor ≥20  mm utilizando técnicas convencionales o ≥10  mm mediante tomografía computarizada helicoidal .

Lesiones no medibles : todas las demás lesiones, incluidas las lesiones pequeñas (diámetro mayor <20  mm con técnicas convencionales o <10  mm con tomografía computarizada helicoidal), es decir, lesiones óseas, enfermedad leptomeníngea , ascitis , derrame pleural / pericárdico , enfermedad inflamatoria de la mama , linfangitis cutánea/pulmonar, lesiones quísticas y también masas abdominales que no se confirman ni se siguen mediante técnicas de imagen.

• Todas las mediciones deben tomarse y registrarse en notación métrica, utilizando una regla o un calibrador. Todas las evaluaciones iniciales deben realizarse lo más cerca posible del inicio del tratamiento y nunca más de 4 semanas antes de su comienzo.
• Se debe utilizar el mismo método de evaluación y la misma técnica para caracterizar cada lesión identificada y reportada tanto al inicio del estudio como durante el seguimiento.
• Las lesiones clínicas solo se considerarán medibles cuando sean superficiales (por ejemplo, nódulos cutáneos y ganglios linfáticos palpables). En el caso de lesiones cutáneas, se recomienda documentarlas mediante fotografía a color, incluyendo una regla para estimar su tamaño.

• La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) son los mejores métodos disponibles actualmente, y además son reproducibles, para medir las lesiones diana seleccionadas para la evaluación de la respuesta al tratamiento. La TC y la RM convencionales deben realizarse con cortes  contiguos de 10 mm o menos de grosor. La TC helicoidal debe realizarse con un  algoritmo de reconstrucción contigua de 5 mm. Esto se aplica a los tumores de tórax, abdomen y pelvis. Los tumores de cabeza y cuello, así como los de las extremidades, suelen requerir protocolos específicos.
• Las lesiones visibles en la radiografía de tórax se consideran medibles cuando están claramente definidas y rodeadas de tejido pulmonar aireado. Sin embargo, la tomografía computarizada (TC) es preferible.
• Cuando el objetivo principal del estudio es la evaluación de la respuesta objetiva, la ecografía no debe utilizarse para medir las lesiones tumorales. Sin embargo, puede ser una alternativa a las mediciones clínicas de ganglios linfáticos superficiales palpables, lesiones subcutáneas y nódulos tiroideos. La ecografía también puede ser útil para confirmar la desaparición completa de lesiones superficiales que habitualmente se evalúan mediante examen clínico.
• La utilización de la endoscopia y la laparoscopia para la evaluación objetiva de tumores aún no ha sido validada de forma completa y generalizada. Su uso en este contexto específico requiere equipos sofisticados y un alto nivel de especialización que puede estar disponible solo en algunos centros. Por lo tanto, la utilización de estas técnicas para la evaluación objetiva de la respuesta tumoral debe limitarse a fines de validación en centros especializados. Sin embargo, estas técnicas pueden ser útiles para confirmar una respuesta patológica completa cuando se obtienen biopsias.
• Los marcadores tumorales por sí solos no son suficientes para evaluar la respuesta al tratamiento. Si los marcadores se encuentran inicialmente por encima del límite superior normal, deben normalizarse para que un paciente se considere en remisión clínica completa cuando todas las lesiones hayan desaparecido.
• La citología y la histología pueden utilizarse para diferenciar entre respuesta parcial (RP) y respuesta completa (RC) en casos excepcionales (por ejemplo, después del tratamiento para diferenciar entre lesiones benignas residuales y lesiones malignas residuales en tipos de tumores como los tumores de células germinales ).

• Todas las lesiones medibles, hasta un máximo de 2 lesiones por órgano y 5 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados, deben identificarse como lesiones objetivo, registrarse y medirse al inicio del estudio.
• Las lesiones objetivo deben seleccionarse en función de su tamaño (las lesiones con el diámetro mayor) y de su idoneidad para realizar mediciones repetidas con precisión (ya sea mediante técnicas de imagen o clínicamente).
• Se calculará la suma del diámetro mayor (DM) de todas las lesiones diana y se informará como la suma basal del DM. Esta suma basal del DM se utilizará como referencia para caracterizar la respuesta tumoral objetiva.
• Todas las demás lesiones (o zonas afectadas por la enfermedad) deben identificarse como lesiones no objetivo y registrarse también al inicio del estudio. No es necesario medir estas lesiones, pero se debe anotar su presencia o ausencia durante el seguimiento.

Evaluación de las lesiones objetivo

• Respuesta completa (RC) : Desaparición de todas las lesiones diana.
• Respuesta parcial (RP) : Disminución de al menos un 30% en la suma de los LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal de los LD.
• Enfermedad estable (EE) : No hay una reducción suficiente para calificar como PR ni un aumento suficiente para calificar como PD, tomando como referencia la suma más pequeña de LD desde que comenzó el tratamiento.
• Enfermedad progresiva (EP) : Incremento de al menos un 20% en la suma de los LD de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de LD registrada desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.

Evaluación de lesiones no objetivo

• Respuesta completa (RC) : Desaparición de todas las lesiones no diana y normalización del nivel del marcador tumoral.
• Respuesta incompleta o enfermedad estable (EE) : Persistencia de una o más lesiones no diana y/o mantenimiento del nivel del marcador tumoral por encima de los límites normales.
• Enfermedad progresiva (EP): Aparición de una o más lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de lesiones no diana existentes.

Evaluación de la mejor respuesta general

La mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión/recurrencia de la enfermedad (tomando como referencia para la PD las mediciones más pequeñas registradas desde el inicio del tratamiento). En general, la asignación de la mejor respuesta del paciente dependerá del cumplimiento de los criterios de medición y confirmación.

• Los pacientes con un deterioro general de su estado de salud que requiera la interrupción del tratamiento, sin evidencia objetiva de progresión de la enfermedad en ese momento, deben clasificarse como con “deterioro sintomático”. Debe hacerse todo lo posible por documentar la progresión objetiva incluso después de la interrupción del tratamiento.
• En algunos casos, puede resultar difícil distinguir la enfermedad residual del tejido normal. Cuando la evaluación de la respuesta completa depende de esta determinación, se recomienda investigar la lesión residual (mediante punción aspirativa con aguja fina o biopsia) para confirmar la respuesta completa.

• El objetivo principal de la confirmación de la respuesta objetiva es evitar sobreestimar la tasa de respuesta observada. En los casos en que no sea posible confirmar la respuesta, al informar los resultados de dichos estudios, debe quedar claro que las respuestas no han sido confirmadas.
• Para obtener una respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC), los cambios en las mediciones del tumor deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas que se realizarán al menos 4 semanas después de que se cumplan los criterios de respuesta por primera vez. También pueden ser apropiados intervalos más largos, según lo determine el protocolo del estudio.
• En el caso de SD, las mediciones de seguimiento deben haber cumplido los criterios de SD al menos una vez después del inicio del estudio en un intervalo mínimo (en general, no inferior a 6-8 semanas) que se define en el protocolo del estudio.

Duración de la respuesta general

• La duración de la respuesta general se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para RC o RP (según cuál se registre primero) hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente la recurrencia o la EP, tomando como referencia para la EP las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento.

• La desviación estándar (DE) se mide desde el inicio del tratamiento hasta que se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad, tomando como referencia las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento.
• La relevancia clínica de la duración de la SD varía según el tipo y el grado del tumor. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente que el protocolo especifique el intervalo mínimo de tiempo requerido entre dos mediciones para determinar la SD. Este intervalo debe tener en cuenta el beneficio clínico esperado que dicha condición pueda aportar a la población estudiada.

Revisión de respuesta

• En los ensayos donde la tasa de respuesta es el criterio de valoración principal, se recomienda encarecidamente que todas las respuestas sean revisadas por un experto o expertos independientes del estudio al finalizar el mismo. La revisión simultánea de los expedientes de los pacientes y las imágenes radiológicas es el mejor enfoque.

Presentación de resultados

• Todos los pacientes incluidos en el estudio deben ser evaluados para determinar su respuesta al tratamiento, incluso si existen desviaciones importantes del protocolo o si no cumplen con los criterios de elegibilidad. A cada paciente se le asignará una de las siguientes categorías: 1) respuesta completa, 2) respuesta parcial, 3) enfermedad estable, 4) enfermedad progresiva , 5) muerte prematura por enfermedad maligna, 6) muerte prematura por toxicidad, 7) muerte prematura por otra causa o 9) desconocido (no evaluable, datos insuficientes).
• Todos los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad deben incluirse en el análisis principal de la tasa de respuesta. Los pacientes en las categorías de respuesta 4 a 9 deben considerarse como casos de falta de respuesta al tratamiento (progresión de la enfermedad). Por lo tanto, un esquema de tratamiento o una administración de fármacos incorrectos no conllevan la exclusión del análisis de la tasa de respuesta. Las definiciones precisas para las categorías 4 a 9 serán específicas de cada protocolo.
• Todas las conclusiones deben basarse en todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión.
• Posteriormente, se pueden realizar subanálisis a partir de un subconjunto de pacientes, excluyendo a aquellos en quienes se hayan identificado desviaciones importantes del protocolo (por ejemplo, fallecimiento prematuro por otras causas, interrupción prematura del tratamiento, infracciones graves del protocolo, etc.). Sin embargo, estos subanálisis no deben servir como base para extraer conclusiones sobre la eficacia del tratamiento, y se deben informar claramente los motivos de exclusión de los pacientes del análisis.
• Deben proporcionarse los intervalos de confianza del 95%.

Los criterios RECIST presentan problemas para las inmunoterapias, por lo que alrededor de 2009 se desarrollaron los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario , que se utilizan en algunos ensayos clínicos de inmunoterapia. ^{[ 2 ]}

La Organización Mundial de la Salud publicó los primeros criterios de respuesta tumoral en 1981. Sin embargo, los documentos de especificación no eran claros, lo que dio lugar a ajustes de los criterios y conclusiones inconsistentes. A mediados de la década de 1990, se creó un Grupo de Trabajo Internacional para simplificar y estandarizar los criterios de respuesta; posteriormente, publicó RECIST en 2000. Estos nuevos criterios han sido ampliamente adoptados y aceptados por las autoridades reguladoras. ^{[ 1 ]} La tasa de respuesta media para los nuevos fármacos oncológicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. , expresada como riesgo relativo , oscila entre 1,38x ^{[ 3 ]} y 2,37x. ^{[ 4 ]}

• Criterios de respuesta a la PET en tumores sólidos (PERCIST)
• Base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER)

• Artículo sobre RECIST publicado en JNCI.
• Directrices e información de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.
• Eur J Cancer. 2009 enero;45(2):228-47. doi : 10.1016/j.ejca.2008.10.026 . Nuevos criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos: guía RECIST revisada (versión 1.1). Guías (versión 1.1)
• Presentación completa de la nueva guía (14,7 MB; .pdf)