RHOT1

La GTPasa Rho mitocondrial 1 (MIRO1) es una enzima que en humanos está codificada por el gen RHOT1 en el cromosoma 17. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Como isoforma de la proteína Miro , facilita el transporte mitocondrial al unir las mitocondrias al complejo motor/adaptador. ^{[ 7 ]} A través de su papel clave en el transporte mitocondrial, RHOT1 está involucrada en la homeostasis mitocondrial y la apoptosis , así como en la enfermedad de Parkinson (EP) y el cáncer . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

En mamíferos, RHOT1 es una de las dos isoformas de Miro. Ambas isoformas comparten una estructura que consta de dos motivos EF-hand que unen dos dominios de unión a GTP y un dominio transmembrana C-terminal que une la proteína a la membrana mitocondrial externa (MME). ^{[ 7 ] [ 10 ]} Los motivos EF-hand sirven como sitios de unión para la proteína adaptadora Milton y la cadena pesada de la kinesina . ^{[ 11 ]} Estos dominios también pueden unirse a iones de calcio, y la unión produce un cambio conformacional que disocia la superficie mitocondrial de la kinesina. ^{[ 7 ] [ 10 ]}

RHOT1 es un miembro de la familia de GTPasas Rho y una de las dos isoformas de la proteína Miro: RHOT1 (Miro1) y RHOT2 (Miro2). ^{[ 7 ] [ 11 ]} En comparación con el resto de la familia de GTPasas Rho, las isoformas de Miro se consideran atípicas debido a su diferente regulación. ^{[ 9 ]} Además, las isoformas de Miro solo se expresan en las mitocondrias. ^{[ 12 ]}

Miro se asocia con Milton ( TRAK1 / 2 ) y las proteínas motoras kinesina y dineína para formar el complejo motor/adaptador mitocondrial. Miro funciona para anclar el complejo a la mitocondria, mientras que el complejo transporta la mitocondria a través de microtúbulos dentro de las células. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Aunque Miro se ha estudiado principalmente en neuronas , también se ha observado que la proteína participa en el transporte de mitocondrias en linfocitos hacia endotelios inflamados . ^{[ 11 ]}

El complejo motor/adaptador está regulado por los niveles de iones de calcio. A altas concentraciones, los iones de calcio detienen el transporte mitocondrial al unirse a Miro, lo que provoca que el complejo se separe del orgánulo. Dado que factores fisiológicos como la activación de los receptores de glutamato en las dendritas, los potenciales de acción en los axones y los neuromoduladores pueden elevar los niveles de iones de calcio, es probable que este mecanismo regulador sirva para mantener las mitocondrias en dichas áreas, proporcionando amortiguación de iones de calcio y una exportación activa, y así mantener la homeostasis. ^{[ 7 ]}

Además, Miro regula la fusión mitocondrial y la mitofagia junto con la mitofusina . Según un modelo, las mitocondrias dañadas se separan de las mitocondrias sanas mediante la degradación de Miro y mitofusina. La degradación de Miro detiene su movimiento, mientras que la degradación de mitofusina impide que se fusionen con las mitocondrias sanas, facilitando así su eliminación por los autofagosomas. ^{[ 7 ]}

Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos exactos, se ha implicado a RHOT1 en la promoción de la apoptosis dependiente de caspasas . ^{[ 5 ]}

Los estudios indican que Miro podría estar implicado en la EP. ^{[ 8 ]} En las neuronas, Miro interactúa con dos proteínas clave implicadas en la EP, PINK1 y Parkin. ^{[ 7 ]} Tras la despolarización de las mitocondrias, PINK1 fosforila a Miro en múltiples sitios, incluyendo S156, y Parkin ubiquitina a Miro, dirigiéndola a la degradación proteasómica. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La degradación de Miro detiene entonces el transporte mitocondrial. ^{[ 7 ]}

Aunque la familia de GTPasas Rho está estrechamente relacionada con la progresión del cáncer, existen pocos estudios que demuestren dicha relación con las proteínas Miro atípicas. No obstante, se ha implicado a RHOT1 en el cáncer de páncreas como supresor tumoral mediante la regulación de la homeostasis mitocondrial y la apoptosis. Por lo tanto, esta proteína podría servir como diana terapéutica para el tratamiento del cáncer. ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que RHOT1 interactúa con:

• ALEX3 , ^{[ 7 ]}
• DISC1 , ^{[ 12 ]}
• Dineína , ^{[ 7 ]}
• HUMMR , ^{[ 7 ]}
• cadena pesada de kinesina (KHC), ^{[ 7 ]}
• Mitofusina ( MFN1 / MFN2 ), ^{[ 7 ]}
• Milton ( TRAK1 / TRAK2 ), ^{[ 7 ]}
• Parkin , ^{[ 7 ]}
• PINK1 , ^{[ 7 ]} y
• OGT . ^{[ 7 ]}