Receptor huérfano gamma relacionado con RAR

El ARNm de la primera isoforma, RORγ, se expresa en muchos tejidos, incluyendo timo, pulmón, hígado, riñón, músculo y grasa parda. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]} Si bien el ARNm de RORγ se expresa abundantemente, los intentos de detectar la proteína RORγ no han tenido éxito; por lo tanto, no está claro si la proteína RORγ se expresa realmente. ^{[ 12 ]} En consonancia con esto, los principales fenotipos identificados en ratones knockout RORγ-/- (donde ninguna de las isoformas se expresa) son aquellos asociados con la función del sistema inmunitario RORγt ^{[ 13 ]} y un knockout específico de la isoforma RORγt mostró un fenotipo idéntico al del knockout RORγ-/-. ^{[ 13 ]} Por otro lado, los fenotipos circadianos de ratones RORγ-/- ^{[ 14 ]} en tejidos donde la isoforma RORγt se expresa en cantidades mínimas sugieren la expresión de la isoforma RORγ funcional. La ausencia de proteína en estudios previos puede deberse al ritmo circadiano de alta amplitud de la expresión de esta isoforma en algunos tejidos.

El ARNm se expresa en varios tejidos periféricos, ya sea de forma circadiana (por ejemplo, en el hígado y el riñón) o constitutiva (por ejemplo, en el músculo). ^{[ 15 ] [ 16 ]}

A diferencia de otros genes ROR , el gen RORC no se expresa en el sistema nervioso central .

La segunda isoforma, RORγt, se expresa en varias células inmunitarias. Entre ellas, los ejemplos más destacados son los timocitos inmaduros CD4 ⁺ / CD8 ⁺ , las células T helper 17 ( Th17 ) y las células linfoides innatas de tipo 3 ( ILC3 ). Los ratones que carecen de RORγt no tienen ganglios linfáticos ni placas de Peyer debido a la falta de células inductoras de tejido linfoide (LTi), una subpoblación de ILC3 e importantes impulsoras de la organogénesis linfoide. ^{[ 13 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Se están desarrollando inhibidores de RORγt para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide . ^{[ 12 ] [ 20 ]}

La isoforma RORγ parece estar involucrada en la regulación de los ritmos circadianos . Esta proteína puede unirse y activar el promotor del gen ARNTL (BMAL1) , ^{[ 15 ] [ 22 ]} un factor de transcripción central para la generación de ritmos circadianos fisiológicos. Además, dado que los niveles de RORγ son rítmicos en algunos tejidos (hígado, riñón), se ha propuesto que impone un patrón de expresión circadiano a varios genes controlados por el reloj, ^{[ 14 ]} por ejemplo el regulador del ciclo celular p21 . ^{[ 23 ]} Por el contrario, también se ha demostrado que las propias ILC3 entéricas RORγt ⁺ están bajo control circadiano, siendo sincronizadas por la luz que es detectada por el núcleo supraquiasmático. Es importante destacar que la deleción de ARNTL en ILC3 utilizando un promotor RORc alteró la defensa entérica, reforzando el papel de la maquinaria del reloj en el control de RORγt. Aunque las ILC3 oscilan de forma circadiana y presentan variaciones diurnas en la expresión de los genes del reloj biológico, aún no está claro cómo el reloj central transmite estas señales a las ILC3 RORγt ⁺ en el intestino. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

RORγt es la más estudiada de las dos isoformas. Su funcionalidad mejor comprendida está en el sistema inmunitario . El factor de transcripción es esencial para la organogénesis linfoide en el embrión, en particular los ganglios linfáticos y las placas de Peyer , pero no el bazo . ^{[ 8 ] [ 17 ] [ 27 ]} Es esencial para las células inmunitarias específicas responsables de la formación linfoide embrionaria, las células inductoras de tejido linfoide (LTi). ^{[ 13 ]} Dentro de estas células, el ácido retinoico induce la expresión de RORc . En consecuencia, la eliminación del producto metabólico básico del ácido retinoico, la vitamina A, de la dieta de ratones preñados resultó en una menor diferenciación de las células LTi embrionarias, lo que condujo a ganglios linfáticos más pequeños en la descendencia adulta y finalmente resultó en una menor capacidad para eliminar un virus . ^{[ 28 ]} RORγt también desempeña un importante papel regulador en la timopoyesis, al reducir la apoptosis de los timocitos y promover la diferenciación de los timocitos en células T helper 17 (Th17) proinflamatorias . ^{[ 17 ] [ 27 ] [ 29 ]} También desempeña un papel en la inhibición de la apoptosis de las células T indiferenciadas y en la promoción de su diferenciación en células Th17, posiblemente mediante la regulación negativa de la expresión del ligando Fas e IL2 , respectivamente. ^{[ 6 ]}

A pesar del papel proinflamatorio de RORγt en el timo, se expresa en una subpoblación de células T _reguladoras en el colon y es inducido por la microflora simbiótica . La anulación de la actividad del gen generalmente aumenta las citocinas de tipo 2 y puede hacer que los ratones sean más vulnerables a la colitis inducida por oxazolona . ^{[ 30 ]}

RORγ se expresa en ciertos subconjuntos de células madre cancerosas ( EpCAM +/ MSI2 +) en el cáncer de páncreas y muestra una fuerte correlación con el estadio tumoral y la invasión de los ganglios linfáticos . ^{[ 31 ]} También se ha observado amplificación del gen RORC en otras neoplasias malignas como el cáncer de pulmón , mama y próstata neuroendocrino . ^{[ 31 ]}

Dado que el antagonismo del receptor RORγ puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se han desarrollado varios antagonistas sintéticos del receptor RORγ, incluidos compuestos de investigación como TMP778 , MRL-871 y GNE-6468 y posibles candidatos clínicos como bevurogant , GSK2981278 , PF‑06747711 , JNJ‑61803534 y AZD‑0284 . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} El antagonista dual RORγ/DHODH izumerogant también es de interés como posible fármaco antiviral . ^{[ 37 ]}

Los agonistas pueden permitir que el sistema inmunitario combata el cáncer. Cintirorgon (LYC-55716) es un agonista oral selectivo de RORγ (RORgamma) que se encuentra en ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos. ^{[ 38 ] [ 39 ]}