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proteína del retinoblastoma

La proteína del retinoblastoma (nombre de la proteína abreviado Rb o pRb ; nombre del gen abreviado Rb , RB o RB1 ) es una proteína supresora de tumores que se encuentra disfunc...

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La proteína del retinoblastoma (nombre de la proteína abreviado Rb o pRb ; nombre del gen abreviado Rb , RB o RB1 ) es una proteína supresora de tumores que se encuentra disfuncional en varios cánceres importantes . [ 5 ] Una función de pRb es prevenir el crecimiento celular excesivo al inhibir la progresión del ciclo celular hasta que la célula esté lista para dividirse. Cuando la célula está lista para dividirse, pRb se inactiva por fosforilación y se permite que el ciclo celular progrese. También recluta varias enzimas de remodelación de la cromatina, como metilasas y acetilasas . [ 6 ]

pRb pertenece a la familia de proteínas de bolsillo , cuyos miembros poseen un bolsillo para la unión funcional de otras proteínas. [ 7 ] [ 8 ] Si una proteína oncogénica , como las producidas por células infectadas por tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano , se une a pRb y la inactiva, esto puede provocar cáncer. El gen RB podría haber sido responsable de la evolución de la multicelularidad en varios linajes de vida, incluidos los animales. [ 9 ]

Nombre y genética

En los seres humanos, la proteína está codificada por el gen RB1, ubicado en el cromosoma 13 , más específicamente en 13q14.1-q14.2 . Si ambos alelos de este gen mutan en una célula de la retina , la proteína se inactiva y las células crecen sin control, lo que da lugar al desarrollo de retinoblastoma ; de ahí las siglas "RB" en el nombre "pRb". Por lo tanto, la mayoría de las inactivaciones del gen pRb ocurren en el tejido retiniano cuando la mutación inducida por la radiación UV inactiva todas las copias sanas del gen, pero también se ha documentado la inactivación del gen pRb en ​​ciertos cánceres de piel en pacientes de Nueva Zelanda, donde la cantidad de radiación UV es significativamente mayor.

Se observaron dos formas de retinoblastoma: una bilateral y familiar, y una unilateral y esporádica. Quienes padecían la primera tenían más de seis veces más probabilidades de desarrollar otros tipos de cáncer más adelante en la vida, en comparación con los individuos con retinoblastoma esporádico. [ 10 ] Esto puso de relieve el hecho de que la pRb mutada podía heredarse y respaldó la hipótesis de los dos golpes . Esta hipótesis establece que solo un alelo funcional de un gen supresor de tumores es necesario para su función (el gen mutado es recesivo ), por lo que ambos deben estar mutados para que aparezca el fenotipo canceroso. En la forma familiar, se hereda un alelo mutado junto con un alelo normal. En este caso, si una célula presenta solo una mutación en el otro gen RB , toda la pRb en ​​esa célula sería ineficaz para inhibir la progresión del ciclo celular, lo que permitiría que las células se dividieran de forma incontrolada y, finalmente, se volvieran cancerosas. Además, como un alelo ya está mutado en todas las demás células somáticas, la incidencia futura de cánceres en estos individuos se observa con una cinética lineal . [ 11 ] El alelo funcional no necesita sufrir una mutación per se, ya que la pérdida de heterocigosidad (LOH) se observa con frecuencia en dichos tumores.

Sin embargo, en la forma esporádica, ambos alelos tendrían que sufrir una mutación antes de que la célula pueda volverse cancerosa. Esto explica por qué quienes padecen retinoblastoma esporádico no tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer más adelante en la vida, ya que ambos alelos son funcionales en todas sus demás células. La incidencia futura de cáncer en casos esporádicos de pRb se observa con una cinética polinómica , no exactamente cuadrática como se esperaba porque la primera mutación debe surgir a través de mecanismos normales y luego puede duplicarse por LOH para dar lugar a un progenitor tumoral .

También se han identificado ortólogos de RB1 [ 12 ] en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma.

Las proteínas de la familia RB / E2F reprimen la transcripción . [ 13 ]

La estructura denota función

pRb es una proteína multifuncional con numerosos sitios de unión y fosforilación. Si bien su función común es unirse a los objetivos de E2F y reprimirlos , es probable que pRb sea una proteína multifuncional, ya que se une a al menos otras 100 proteínas. [ 14 ]

La proteína pRb tiene tres componentes estructurales principales: un extremo carboxilo, una subunidad de "bolsillo" y un extremo amino. Dentro de cada dominio, existen diversos sitios de unión a proteínas, así como un total de 15 posibles sitios de fosforilación. Generalmente, la fosforilación provoca el bloqueo entre dominios, lo que modifica la conformación de pRb e impide su unión a las proteínas diana. Los diferentes sitios pueden fosforilarse en distintos momentos, dando lugar a múltiples conformaciones posibles y, probablemente, a diversos niveles de función/actividad. [ 15 ]

supresión del ciclo celular

Función de CDK4, ciclina D, Rb y E2F en la regulación del ciclo celular.

pRb restringe la capacidad de la célula para replicar el ADN al impedir su progresión de la fase G1 ( primera fase de brecha ) a la fase S ( fase de síntesis ) del ciclo de división celular. [ 16 ] pRb se une e inhibe los dímeros de la proteína de unión al promotor E2 ( E2F -DP), que son factores de transcripción de la familia E2F que empujan a la célula a la fase S. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Al mantener inactivado E2F-DP, RB1 mantiene la célula en la fase G1, impidiendo la progresión a través del ciclo celular y actuando como un supresor del crecimiento. [ 8 ] El complejo pRb-E2F/DP también atrae una proteína histona deacetilasa (HDAC) a la cromatina , reduciendo la transcripción de los factores promotores de la fase S, suprimiendo aún más la síntesis de ADN.

pRb atenúa los niveles de proteínas de los objetivos conocidos de E2F.

pRb tiene la capacidad de inhibir reversiblemente la replicación del ADN mediante la represión transcripcional de los factores de replicación del ADN. pRb puede unirse a factores de transcripción de la familia E2F e inhibir así su función. Cuando pRb se activa crónicamente, provoca la disminución de la expresión de los factores de replicación del ADN necesarios. Entre 72 y 96 horas después de la inducción activa de pRb en ​​células A2-4, las proteínas diana de los factores de replicación del ADN (MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 y RFCp140) mostraron niveles reducidos. Junto con esta disminución, se observó una inhibición simultánea y esperada de la replicación del ADN en estas células. Sin embargo, este proceso es reversible. Tras la inactivación inducida de pRb, las células tratadas con cisplatino , un agente que daña el ADN, pudieron seguir proliferando sin detener el ciclo celular, lo que sugiere que pRb desempeña un papel importante en el desencadenamiento de la detención crónica de la fase S en respuesta al estrés genotóxico.

Un ejemplo de genes regulados por E2F y reprimidos por pRb son la ciclina E y la ciclina A. Ambas ciclinas pueden unirse a Cdk2 y facilitar la entrada en la fase S del ciclo celular. Mediante la represión de la expresión de la ciclina E y la ciclina A, pRb puede inhibir la transición G1/S .

Mecanismos de represión de los E2F

Existen al menos tres mecanismos distintos mediante los cuales pRb puede reprimir la transcripción de los promotores regulados por E2F . Si bien estos mecanismos son conocidos, no está claro cuáles son los más importantes para el control del ciclo celular.

Las E2F son una familia de proteínas cuyos sitios de unión se encuentran frecuentemente en las regiones promotoras de genes implicados en la proliferación celular o la progresión del ciclo celular. Se sabe que E2F1 a E2F5 se asocian con proteínas de la familia pRb, mientras que E2F6 y E2F7 son independientes de pRb. En términos generales, las E2F se dividen en activadoras y represoras, aunque su función a veces es más flexible. Las E2F activadoras son E2F1, E2F2 y E2F3, mientras que las represoras son E2F4 , E2F5 y E2F6. Las E2F activadoras, junto con E2F4, se unen exclusivamente a pRb. pRb puede unirse al dominio de activación de las E2F activadoras, lo que bloquea su actividad y reprime la transcripción de los genes controlados por dicho promotor E2F.

Bloqueo del ensamblaje del complejo de preiniciación

El complejo de preiniciación (PIC) se ensambla de forma secuencial en el promotor de los genes para iniciar la transcripción. El TFIID se une a la caja TATA para comenzar el ensamblaje del TFIIA , reclutando otros factores de transcripción y componentes necesarios para el PIC. Los datos sugieren que pRb puede reprimir la transcripción tanto por su reclutamiento al promotor como por la presencia de una secuencia diana en el TFIID.

La presencia de pRb puede alterar la conformación del complejo TFIIA/IID, transformándolo en una versión menos activa con menor afinidad de unión. Además, pRb puede interferir directamente en su asociación proteica, impidiendo que TFIIA/IID forme un complejo activo.

Modificación de la estructura de la cromatina

pRb actúa como un reclutador que permite la unión de proteínas que alteran la estructura de la cromatina a los promotores regulados por E2F. El acceso de los factores de transcripción a estos promotores regulados por E2F se ve bloqueado por la formación de nucleosomas y su posterior empaquetamiento en la cromatina. La formación de nucleosomas está regulada por modificaciones postraduccionales de las colas de las histonas . La acetilación provoca la alteración de la estructura del nucleosoma. Las proteínas denominadas histona acetiltransferasas (HAT) son responsables de acetilar las histonas y, por lo tanto, facilitan la asociación de los factores de transcripción a los promotores del ADN. La desacetilación, por otro lado, conduce a la formación de nucleosomas y, por consiguiente, dificulta que los factores de transcripción se unan a los promotores. Las histona desacetilasas (HDAC) son las proteínas responsables de facilitar la formación de nucleosomas y, por lo tanto, están asociadas con proteínas represoras de la transcripción.

pRb interactúa con las histonas deacetilasas HDAC1 y HDAC3 . pRb se une a HDAC1 en su dominio de bolsillo en una región independiente de su sitio de unión a E2F. El reclutamiento de histonas deacetilasas por parte de pRb conduce a la represión de genes en promotores regulados por E2F debido a la formación de nucleosomas. Algunos genes activados durante la transición G1/S, como la ciclina E, son reprimidos por HDAC durante la fase G1 temprana a media. Esto sugiere que la represión de genes de progresión del ciclo celular mediada por HDAC es crucial para la capacidad de pRb de detener las células en G1. Además, se ha demostrado que el complejo HDAC-pRb es interrumpido por la ciclina D/Cdk4, cuyos niveles aumentan y alcanzan su máximo durante la fase G1 tardía.

Senescencia inducida por pRb

La senescencia celular es un estado en el que las células son metabólicamente activas pero ya no pueden replicarse. La proteína pRb es un regulador importante de la senescencia celular y, dado que previene la proliferación, la senescencia constituye un importante mecanismo antitumoral. Durante la senescencia, la pRb puede ocupar promotores regulados por E2F. Por ejemplo, se detectó pRb en ​​los promotores de la ciclina A y de PCNA en células senescentes.

Detención en la fase S

Las células responden al estrés en forma de daño en el ADN, activación de oncogenes o condiciones de crecimiento deficientes, y pueden entrar en un estado similar a la senescencia llamado "senescencia prematura". Esto permite a la célula evitar una mayor replicación durante períodos de daño en el ADN o condiciones generales desfavorables. El daño en el ADN de una célula puede inducir la activación de pRb. La función de pRb en ​​la represión de la transcripción de los genes de progresión del ciclo celular conduce a la detención en la fase S, lo que impide la replicación del ADN dañado.

Activación e inactivación

Cuando llega el momento de que una célula entre en la fase S, los complejos de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y ciclinas fosforilan pRb, lo que permite que E2F-DP se disocie de pRb y se active. [ 8 ] Cuando E2F está libre, activa factores como las ciclinas (por ejemplo, ciclina E y ciclina A), que impulsan a la célula a través del ciclo celular mediante la activación de las quinasas dependientes de ciclinas, y una molécula llamada antígeno nuclear de células proliferantes, o PCNA , que acelera la replicación y reparación del ADN al ayudar a unir la polimerasa al ADN. [ 18 ] [ 21 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]

Inactivación

Desde la década de 1990, se sabía que la pRb se inactivaba mediante fosforilación. Hasta entonces, el modelo predominante postulaba que la ciclina D-Cdk 4/6 la fosforilaba progresivamente desde su estado no fosforilado hasta su estado hiperfosforilado (más de 14 fosforilaciones). Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la pRb solo existe en tres estados: no fosforilada, monofosforilada e hiperfosforilada. Cada una tiene una función celular única. [ 25 ]

Antes del desarrollo de la IEF 2D , solo la pRb hiperfosforilada se distinguía de las demás formas; es decir, la pRb no fosforilada se asemejaba a la pRb monofosforilada en los inmunoblots. Esto se debía a que la pRb se encontraba en su estado activo "hipofosforilado" o en su estado inactivo "hiperfosforilado". Sin embargo, gracias a la IEF 2D, ahora se sabe que la pRb no está fosforilada en las células en fase G0 y está monofosforilada en las células en fase G1 temprana, antes de la hiperfosforilación tras el punto de restricción en la fase G1 tardía. [ 25 ]

monofosforilación de pRb

Cuando una célula entra en la fase G1, la ciclina D-Cdk4/6 fosforila pRb en ​​un único sitio de fosforilación. No se produce una fosforilación progresiva, ya que cuando las células HFF se expusieron a una actividad sostenida de ciclina D-Cdk4/6 (e incluso a una actividad desregulada) al inicio de la fase G1, solo se detectó pRb monofosforilada. Además, los experimentos de triple knockout, adición de p16 y adición de inhibidores de Cdk 4/6 confirmaron que la ciclina D-Cdk 4/6 es el único fosforilador de pRb. [ 25 ]

Durante la fase G1 temprana, la pRb monofosforilada existe como 14 isoformas diferentes (el sitio de fosforilación número 15 no se conserva en los primates en los que se realizaron los experimentos). En conjunto, estas isoformas representan el estado activo de pRb "hipofosforilado" que se creía que existía. Cada isoforma tiene preferencias distintas para asociarse con diferentes E2F expresados ​​exógenamente. [ 25 ]

Un informe reciente demostró que la monofosforilación controla la asociación de pRb con otras proteínas y genera formas funcionales distintas de pRb. [ 26 ] Todas las isoformas monofosforiladas de pRb inhiben el programa transcripcional de E2F y son capaces de detener las células en la fase G1. Es importante destacar que las diferentes formas monofosforiladas de pRb tienen resultados transcripcionales distintos que se extienden más allá de la regulación de E2F. [ 26 ]

Hiperfosforilación

Después de que una célula pasa el punto de restricción, la ciclina E - Cdk 2 hiperfosforila todas las isoformas monofosforiladas. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, una hipótesis es que la unión a la cola del extremo C abre la subunidad del bolsillo, permitiendo el acceso a todos los sitios de fosforilación. Este proceso es histérico e irreversible, y se cree que la acumulación de pRb monofosforilada induce el proceso. El comportamiento biestable, similar a un interruptor, de pRb puede modelarse como un punto de bifurcación: [ 25 ]

La hiperfosforilación de la proteína pRb monofosforilada es un evento irreversible que permite la entrada en la fase S.

Control de la función de pRb mediante fosforilación

La presencia de pRb no fosforilada impulsa la salida del ciclo celular y mantiene la senescencia. Al final de la mitosis, PP1 desfosforila la pRb hiperfosforilada directamente a su estado no fosforilado. Además, cuando las células mioblásticas C2C12 en ciclo se diferenciaron (al ser colocadas en un medio de diferenciación), solo estaba presente la pRb no fosforilada. Adicionalmente, estas células presentaban una tasa de crecimiento y una concentración de factores de replicación del ADN marcadamente disminuidas (lo que sugiere una detención en G0). [ 25 ]

Esta función de la pRb no fosforilada da lugar a una hipótesis sobre la falta de control del ciclo celular en las células cancerosas: la desregulación de la ciclina D (Cdk 4/6) fosforila la pRb no fosforilada en las células senescentes, transformándola en pRb monofosforilada, lo que provoca su entrada en la fase G1. Se desconoce el mecanismo del interruptor para la activación de la ciclina E, pero una hipótesis es que actúa como sensor metabólico. La pRb monofosforilada induce un aumento del metabolismo, por lo que su acumulación en células previamente en fase G0 provoca hiperfosforilación y entrada en mitosis. Dado que cualquier pRb no fosforilada se fosforila inmediatamente, la célula es incapaz de salir del ciclo celular, lo que resulta en una división continua. [ 25 ]

El daño al ADN en las células G0 activa la ciclina D - Cdk 4/6, lo que resulta en la monofosforilación de la pRb no fosforilada. Posteriormente, la pRb monofosforilada activa causa la represión específica de los genes diana de E2F. Por lo tanto, se cree que la pRb monofosforilada desempeña un papel activo en la respuesta al daño al ADN, de modo que la represión del gen E2F ocurre hasta que el daño se repara y la célula puede superar el punto de restricción. Cabe mencionar que el descubrimiento de que el daño causa la activación de la ciclina D - Cdk 4/6 incluso en células G0 debe tenerse en cuenta cuando los pacientes reciben tratamiento con quimioterapia que daña el ADN e inhibidores de la ciclina D - Cdk 4/6. [ 25 ]

Activación

Durante la transición de M a G1, pRb es progresivamente desfosforilada por PP1 , volviendo a su estado hipofosforilado supresor del crecimiento. [ 8 ] [ 27 ]

Las proteínas de la familia pRb son componentes del complejo DREAM , compuesto por DP, E2F4/5, RB-like (p130/p107) y MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). El complejo DREAM se ensambla en la fase G0/G1 y mantiene la quiescencia al unirse a los promotores de más de 800 genes del ciclo celular y mediar la represión transcripcional. El ensamblaje de DREAM requiere la fosforilación, dependiente de DYRK1A (cinasa de serina/treonina), del componente central de MuvB, Lin52, en la serina 28. Este mecanismo es crucial para el reclutamiento de p130/p107 al núcleo de MuvB y, por lo tanto, para el ensamblaje de DREAM.

Consecuencias de la pérdida de pRb

Las consecuencias de la pérdida de la función de pRb dependen del tipo de célula y del estado del ciclo celular, ya que el papel supresor de tumores de pRb cambia según el estado y la identidad actual de la célula.

En las células madre quiescentes G0, se propone que la proteína pRb mantiene la detención en G0, aunque el mecanismo sigue siendo en gran parte desconocido. La pérdida de pRb conduce a la salida de la quiescencia y a un aumento en el número de células sin pérdida de la capacidad de renovación celular. En las células progenitoras en división, la pRb desempeña un papel en los puntos de control G1, S y G2 y promueve la diferenciación. En las células diferenciadas, que constituyen la mayoría de las células del cuerpo y se supone que se encuentran en G0 irreversible, la pRb mantiene tanto la detención como la diferenciación. [ 28 ]

Por lo tanto, la pérdida de pRb exhibe múltiples respuestas diferentes en distintas células que, en última instancia, podrían dar lugar a fenotipos cancerosos. En la iniciación del cáncer, la pérdida de pRb puede inducir la reentrada en el ciclo celular tanto en células quiescentes como en células diferenciadas posmitóticas mediante la desdiferenciación. En la progresión del cáncer, la pérdida de pRb disminuye el potencial de diferenciación de las células en división, aumenta la inestabilidad cromosómica, previene la inducción de la senescencia celular, promueve la angiogénesis y aumenta el potencial metastásico. [ 28 ]

Aunque la mayoría de los cánceres dependen de la glucólisis para la producción de energía ( efecto Warburg ), [ 29 ] los cánceres debidos a la pérdida de pRb tienden a aumentar la fosforilación oxidativa . [ 30 ] El aumento de la fosforilación oxidativa puede incrementar la pluripotencia , la metástasis y (cuando hay suficiente oxígeno disponible) la energía celular para el anabolismo . [ 30 ]

In vivo, aún no está del todo claro cómo y en qué tipos celulares se produce la iniciación del cáncer con la sola pérdida de pRb, pero es evidente que la vía de pRb se altera en un gran número de cánceres humanos.[110] En ratones, la pérdida de pRb es suficiente para iniciar tumores de las glándulas pituitaria y tiroides, y actualmente se están investigando los mecanismos de iniciación de estas hiperplasias. [ 31 ]

roles no canónicos

La visión clásica del papel de pRb como supresor tumoral y regulador del ciclo celular se desarrolló a través de investigaciones sobre los mecanismos de interacción con las proteínas de la familia E2F. Sin embargo, nuevos datos generados a partir de experimentos bioquímicos y ensayos clínicos revelan otras funciones de pRb dentro de la célula no relacionadas (o indirectamente relacionadas) con la supresión tumoral. [ 32 ]

pRb hiperfosforilada funcional

En las células proliferantes, ciertas conformaciones de pRb (cuando el motivo RxL está unido a la proteína fosfatasa 1 o cuando está acetilado o metilado) son resistentes a la fosforilación por CDK y conservan otras funciones a lo largo de la progresión del ciclo celular, lo que sugiere que no todo el pRb de la célula está dedicado a proteger la transición G1/S. [ 32 ]

Los estudios también han demostrado que la pRb hiperfosforilada puede unirse específicamente a E2F1 y formar complejos estables a lo largo del ciclo celular para llevar a cabo funciones únicas e inexploradas, un contraste sorprendente con la visión clásica de que la pRb libera factores E2F tras la fosforilación. [ 32 ]

En resumen, en la investigación sobre pRb están surgiendo muchos hallazgos nuevos acerca de la resistencia de pRb a la fosforilación por CDK, lo que arroja luz sobre nuevas funciones de pRb más allá de la regulación del ciclo celular.

Estabilidad del genoma

La proteína pRb puede localizarse en los sitios de roturas del ADN durante el proceso de reparación y participar en la unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga mediante la formación de complejos con E2F1. Una vez en las roturas, pRb puede reclutar reguladores de la estructura de la cromatina, como el activador de la transcripción de la helicasa de ADN BRG1. También se ha demostrado que pRb puede reclutar complejos proteicos como la condensina y la cohesina para contribuir al mantenimiento estructural de la cromatina. [ 32 ]

Estos hallazgos sugieren que, además de su función supresora de tumores junto con E2F, pRb también se distribuye por todo el genoma para ayudar en procesos importantes de mantenimiento del genoma, como la reparación de roturas del ADN, la replicación del ADN, la condensación cromosómica y la formación de heterocromatina. [ 32 ]

Regulación del metabolismo

También se ha implicado a pRb en ​​la regulación del metabolismo mediante interacciones con componentes de las vías metabólicas celulares. Las mutaciones en RB1 pueden causar alteraciones en el metabolismo, incluyendo una reducción de la respiración mitocondrial, una disminución de la actividad en la cadena de transporte de electrones y cambios en el flujo de glucosa y/o glutamina. Se ha descubierto que ciertas formas de pRb se localizan en la membrana mitocondrial externa e interactúan directamente con Bax para promover la apoptosis. [ 33 ]

Como objetivo farmacológico

Reactivación de pRb

Si bien la frecuencia de alteraciones del gen RB es considerable en muchos tipos de cáncer humano, como el de pulmón, esófago e hígado, las alteraciones en los componentes reguladores previos de pRb, como CDK4 y CDK6, han sido los principales objetivos de posibles terapias para tratar cánceres con desregulación en la vía de señalización de RB. [ 34 ] Este enfoque ha dado como resultado el desarrollo reciente y la aprobación clínica por la FDA de tres inhibidores de CDK4/6 de molécula pequeña ( palbociclib (Ibrance, Pfizer 2015), ribociclib (Kisqali, Novartis 2017) y abemaciclib (Verzenio, Eli Lilly 2017) para el tratamiento de subtipos específicos de cáncer de mama. Sin embargo, estudios clínicos recientes que encuentran eficacia limitada, alta toxicidad y resistencia adquirida [ 35 ] [ 36 ] de estos inhibidores sugieren la necesidad de dilucidar aún más los mecanismos que influyen en la actividad de CDK4/6, así como explorar otros objetivos potenciales aguas abajo en la vía pRb para reactivar las funciones supresoras de tumores de pRb. El tratamiento de cánceres con inhibidores de CDK4/6 depende de la presencia de pRb dentro de la célula para el efecto terapéutico, lo que limita su uso solo a cánceres donde RB no está mutado y los niveles de proteína pRb no están significativamente agotados. [ 34 ]

No se ha logrado la reactivación directa de pRb en ​​humanos. Sin embargo, en modelos murinos, nuevos métodos genéticos han permitido realizar experimentos de reactivación de pRb in vivo. La pérdida de pRb inducida en ratones con tumores de adenocarcinoma de pulmón impulsados ​​por el oncogén KRAS anula la necesidad de amplificación de la señal MAPK para la progresión al carcinoma y promueve la pérdida del compromiso de linaje, además de acelerar la adquisición de la capacidad metastásica. La reactivación de pRb en ​​estos ratones rescata los tumores hacia un estado menos metastásico, pero no detiene por completo el crecimiento tumoral debido a una posible reorganización de la señalización de la vía MAPK, que suprime pRb a través de un mecanismo dependiente de CDK. [ 37 ]

Efectos proapoptóticos de la pérdida de pRb

Además de intentar reactivar la función supresora de tumores de pRb, otro enfoque distinto para tratar los cánceres con la vía de pRb desregulada consiste en aprovechar ciertas consecuencias celulares inducidas por la pérdida de pRb. Se ha demostrado que E2F estimula la expresión de genes proapoptóticos, además de los genes de transición G1/S; sin embargo, las células cancerosas han desarrollado vías de señalización defensivas que las protegen de la muerte por la actividad desregulada de E2F. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de estas vías protectoras podría ser un método sintéticamente letal para eliminar las células cancerosas con E2F hiperactivo. [ 34 ]

Además, se ha demostrado que la actividad proapoptótica de p53 está restringida por la vía de pRb, de modo que las células tumorales deficientes en pRb se vuelven sensibles a la muerte celular mediada por p53. Esto abre la puerta a la investigación de compuestos que podrían activar la actividad de p53 en estas células cancerosas e inducir la apoptosis y reducir la proliferación celular. [ 34 ]

Regeneración

Si bien la pérdida de un supresor tumoral como pRb, que conduce a la proliferación celular descontrolada, es perjudicial en el contexto del cáncer, podría ser beneficioso agotar o inhibir las funciones supresoras de pRb en ​​el contexto de la regeneración celular. [ 38 ] Aprovechar la capacidad proliferativa de las células inducidas a un estado controlado similar al del cáncer podría ayudar a reparar los tejidos dañados y retrasar los fenotipos del envejecimiento. Esta idea aún debe explorarse a fondo como un posible tratamiento para las lesiones celulares y el antienvejecimiento.

Cóclea

La proteína del retinoblastoma participa en el crecimiento y desarrollo de las células ciliadas de la cóclea de los mamíferos y parece estar relacionada con la incapacidad de estas células para regenerarse. Las células ciliadas embrionarias requieren pRb, entre otras proteínas importantes, para salir del ciclo celular y dejar de dividirse, lo que permite la maduración del sistema auditivo. Una vez que los mamíferos de tipo silvestre alcanzan la edad adulta, sus células ciliadas cocleares se vuelven incapaces de proliferar. En estudios donde se elimina el gen de pRb en ​​la cóclea de ratones, las células ciliadas continúan proliferando en la edad adulta temprana. Si bien esto puede parecer un desarrollo positivo, los ratones con deficiencia de pRb tienden a desarrollar una pérdida auditiva severa debido a la degeneración del órgano de Corti . Por esta razón, pRb parece ser fundamental para completar el desarrollo de las células ciliadas de los mamíferos y mantenerlas vivas. [ 39 ] [ 40 ] Sin embargo, es evidente que sin pRb, las células ciliadas tienen la capacidad de proliferar, razón por la cual pRb es conocido como un supresor tumoral . La desactivación temporal y precisa de pRb en ​​mamíferos adultos con células ciliadas dañadas puede conducir a la propagación y, por lo tanto, a una regeneración exitosa . Se ha descubierto que la supresión de la función de la proteína del retinoblastoma en la cóclea de la rata adulta provoca la proliferación de células de soporte y células ciliadas . La pRb puede regularse negativamente activando la vía Sonic hedgehog , que fosforila las proteínas y reduce la transcripción génica. [ 41 ]

Neuronas

La interrupción de la expresión de pRb in vitro, ya sea por deleción génica o por silenciamiento del ARN de interferencia corto de pRb , provoca que las dendritas se ramifiquen más. Además, las células de Schwann , que proporcionan un soporte esencial para la supervivencia de las neuronas, se desplazan con las neuritas , extendiéndose más de lo normal. La inhibición de pRb favorece el crecimiento continuo de las células nerviosas. [ 42 ]

Interacciones

Se sabe que la proteína pRb interactúa con más de 300 proteínas, algunas de las cuales se enumeran a continuación:

Detección

Se han desarrollado varios métodos para detectar las mutaciones del gen RB1 [ 120 ] incluyendo un método que puede detectar grandes deleciones que se correlacionan con el retinoblastoma en estadio avanzado. [ 121 ]

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022105 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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  • Genes del retinoblastoma en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el retinoblastoma
  • Genética del retinoblastoma
  • Proteína de la familia del retinoblastoma de Drosophila - La mosca interactiva
  • Proteína 2 de la familia del retinoblastoma de Drosophila - La mosca interactiva
  • Homólogos evolutivos de las proteínas de la familia del retinoblastoma - La mosca interactiva
  • Aquí hay un diagrama de las interacciones pRb-E2F .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .