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Especies reactivas de oxígeno

Estructura de Lewis de algunas especies reactivas de oxígeno. A : radical hidroxilo ( HO • ); B : ion hidróxido ( HO− ) ; C : oxígeno singlete ( ¹O₂ ); D : anión superóxido ( O₂...

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Estructura de Lewis de algunas especies reactivas de oxígeno. A : radical hidroxilo ( HO • ); B : ion hidróxido ( HO− ) ; C : oxígeno singlete ( ¹O₂ ); D : anión superóxido ( O₂ • − ); E : ion peróxido ( O₂ − ² ); F : peróxido de hidrógeno ( H₂O₂ ) ; G : óxido nítrico ( NO • ) .

En química y biología , las especies reactivas de oxígeno ( ERO ) son compuestos químicos altamente reactivos formados a partir de oxígeno diatómico ( O₂ ), agua y peróxido de hidrógeno . Algunas ERO prominentes son el radical hidroperóxido o hidroperoxilo ( HO₂ ), el superóxido ( O₂⁻ ) , [ 1 ] el radical hidroxilo (OH • ) y el oxígeno singlete ( ¹O₂ ). [ 2 ] Las ERO son omnipresentes porque se producen fácilmente a partir de O₂ , que es abundante. Las ERO son importantes de muchas maneras, tanto beneficiosas como perjudiciales. Las ERO funcionan como señales que activan y desactivan funciones biológicas. Son intermediarios en el comportamiento redox del O₂ , que es fundamental para las pilas de combustible . Las ERO son fundamentales para la fotodegradación de contaminantes orgánicos en la atmósfera. Sin embargo, con mayor frecuencia, las ERO se discuten en un contexto biológico, que abarca desde sus efectos en el envejecimiento hasta su papel en la causa de mutaciones genéticas peligrosas.

Inventario de ROS

Las especies reactivas de oxígeno ( ROS) no se definen de manera uniforme. Todas las fuentes incluyen superóxido, oxígeno singlete y radical hidroxilo. El peróxido de hidrógeno no es tan reactivo como estas especies, pero se activa fácilmente y, por lo tanto, se incluye. [ 3 ] El peroxinitrito y el óxido nítrico también son especies reactivas de oxígeno.

Fe(II) + H 2 O 2 → Fe(III)OH + HO ·

Durante su efímera existencia, el radical hidroxilo reacciona rápidamente y de forma irreversible con todos los compuestos orgánicos.

  • El superóxido ( O₂⁻ ) se produce por reducción del O₂ . [ 4 ] En el cuerpo humano se producen varios gramos al día dentro de las mitocondrias . [ 5 ]
O 2 + e − → O − 2

En competencia con su formación, el superóxido es destruido por la acción de las superóxido dismutasas , enzimas que catalizan su desproporción:

2 O - 2 + 2H + → O 2 + H 2 O 2
  • El peróxido de hidrógeno ( H₂O₂ ) también se produce como subproducto de la respiración . [ 4 ]
  • El peroxinitrito ( ONO − 2 ) resulta de la reacción del superóxido y el óxido nítrico .
  • El oxígeno singlete ( ¹O₂ ) a veces se incluye como una especie reactiva de oxígeno (ROS). Los fotosensibilizadores como la clorofila pueden convertir el triplete (³O₂ ) en oxígeno singlete : [ 6 ] El oxígeno singlete es altamente reactivo con compuestos orgánicos insaturados. Los carotenoides , tocoferoles y plastoquinonas contenidos en los cloroplastos desactivan el oxígeno singlete y protegen contra sus efectos tóxicos. Los productos oxidados del β-caroteno que surgen de la presencia de oxígeno singlete actúan como segundos mensajeros que pueden proteger contra la toxicidad inducida por el oxígeno singlete o iniciar la muerte celular programada. Los niveles de jasmonato juegan un papel clave en la decisión entre la aclimatación celular o la muerte celular en respuesta a niveles elevados de esta especie reactiva de oxígeno. [ 6 ]

Función biológica

En un contexto biológico, las ROS son subproductos del metabolismo normal del oxígeno . Las ROS tienen funciones en la señalización celular y la homeostasis . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Las ROS son intrínsecas al funcionamiento celular y están presentes en niveles bajos y estacionarios en células normales. [ 11 ] En las plantas, las ROS están involucradas en procesos metabólicos relacionados con la fotoprotección y la tolerancia a varios tipos de estrés. [ 12 ] Sin embargo, las ROS pueden causar daño irreversible al ADN ya que oxidan y modifican algunos componentes celulares y les impiden realizar sus funciones originales. Esto sugiere que las ROS tienen una función dual; si actuarán como factores dañinos, protectores o de señalización depende del equilibrio entre la producción de ROS y la eliminación en el momento y lugar adecuados. [ 13 ] [ 8 ] [ 14 ] En otras palabras, la toxicidad del oxígeno puede surgir tanto de la producción incontrolada como de la eliminación ineficiente de ROS por el sistema antioxidante. También se ha demostrado que las ROS modifican la apariencia visual de los peces . [ 15 ] Esto afecta potencialmente su comportamiento y ecología, como su control de temperatura, su comunicación visual, su reproducción y supervivencia. Durante períodos de estrés ambiental (por ejemplo, exposición a rayos UV o calor), los niveles de ROS pueden aumentar drásticamente. [ 9 ] Esto puede resultar en un daño significativo a las estructuras celulares. Acumulativamente, esto se conoce como estrés oxidativo . La producción de ROS está fuertemente influenciada por las respuestas a factores de estrés en las plantas; estos factores que aumentan la producción de ROS incluyen sequía, salinidad, frío, defensa contra patógenos, deficiencia de nutrientes, toxicidad de metales y radiación UV-B . Las ROS también se generan por fuentes exógenas como la radiación ionizante [ 16 ] generando efectos irreversibles en el desarrollo de tejidos tanto en animales como en plantas. [ 17 ]

Fuentes de producción de ROS

Principales fuentes celulares de ROS en células vivas no fotosintéticas . De una revisión de Novo y Parola, 2008. [ 18 ] [ 19 ]

Fuentes endógenas

Las ROS se producen durante los procesos de respiración y fotosíntesis en orgánulos como mitocondrias , peroxisomas y cloroplastos . [ 14 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Durante el proceso de respiración, las mitocondrias convierten la energía para la célula en una forma utilizable, el trifosfato de adenosina (ATP). El proceso de producción de ATP en las mitocondrias, llamado fosforilación oxidativa , implica el transporte de protones (iones de hidrógeno) a través de la membrana mitocondrial interna por medio de la cadena de transporte de electrones . En la cadena de transporte de electrones, los electrones se pasan a través de una serie de proteínas a través de reacciones de oxidación-reducción, con cada proteína aceptora a lo largo de la cadena teniendo un potencial de reducción mayor que la anterior. El destino final de un electrón a lo largo de esta cadena es una molécula de oxígeno. En condiciones normales, el oxígeno se reduce para producir agua; Sin embargo, en aproximadamente el 0,1-2% de los electrones que pasan a través de la cadena (este número se deriva de estudios en mitocondrias aisladas, aunque la tasa exacta en organismos vivos aún no se ha acordado completamente), el oxígeno se reduce prematura e incompletamente para dar el radical superóxido ( • O − 2 ), mejor documentado para el Complejo I y el Complejo III . [ 23 ]

Otra fuente de producción de ROS en las células animales son las reacciones de transferencia de electrones catalizadas por los sistemas P450 mitocondriales en los tejidos esteroidogénicos . [ 24 ] Estos sistemas P450 dependen de la transferencia de electrones del NADPH al P450. Durante este proceso, algunos electrones se "escapan" y reaccionan con el O₂ produciendo superóxido. Para contrarrestar esta fuente natural de ROS, los tejidos esteroidogénicos, ovario y testículo, tienen una alta concentración de antioxidantes como la vitamina C (ascorbato) y el β-caroteno , así como enzimas antioxidantes. [ 25 ]

Si las mitocondrias sufren demasiado daño, la célula experimenta apoptosis o muerte celular programada. [ 26 ] [ 27 ]

Además, las ROS se producen en la señalización de las células inmunitarias a través de la vía NOX . Las células fagocíticas como los neutrófilos , los eosinófilos y los fagocitos mononucleares producen ROS cuando se estimulan. [ 28 ] [ 29 ]

En los cloroplastos , las reacciones de carboxilación y oxigenación catalizadas por la rubisco aseguran que el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones (CTE) ocurra en un ambiente rico en O₂ . La fuga de electrones en la CTE inevitablemente producirá ROS dentro de los cloroplastos. [ 14 ] Se creía que la CTE en el fotosistema I (PSI) era la única fuente de ROS en los cloroplastos. El flujo de electrones desde los centros de reacción excitados se dirige al NADP y estos se reducen a NADPH, y luego entran en el ciclo de Calvin y reducen el aceptor final de electrones, CO₂ . [ 30 ] En casos donde hay una sobrecarga de la CTE, parte del flujo de electrones se desvía de la ferredoxina al O₂ , formando el radical libre superóxido (por la reacción de Mehler ). Además, la fuga de electrones al O₂ también puede ocurrir desde los clústeres 2Fe-2S y 4Fe-4S en la CTE del PSI. Sin embargo, el PSII también proporciona ubicaciones de fuga de electrones (QA, QB) para la producción de O₂⁻ . [ 31 ] [ 32 ] El superóxido (O₂⁻ ) se genera a partir del PSII, en lugar del PSI; QB se muestra como la ubicación para la generación de O₂ • ⁻. [ 31 ]

Fuentes exógenas

La formación de ROS puede ser estimulada por una variedad de agentes como contaminantes, metales pesados , [ 19 ] alérgenos, humo de cigarrillo, drogas, insecticidas, ozono, pesticidas, toxinas, radiación UV. [ 33 ] En las plantas, además de la acción de factores abióticos secos , la alta temperatura y la interacción con otros seres vivos pueden influir en la producción de ROS.

La radiación ionizante puede generar intermediarios dañinos mediante la interacción con el agua, un proceso denominado radiólisis . Dado que el agua constituye entre el 55 % y el 60 % del cuerpo humano, la probabilidad de radiólisis es bastante alta en presencia de radiación ionizante. En este proceso, el agua pierde un electrón y se vuelve altamente reactiva. Luego, mediante una reacción en cadena de tres pasos, el agua se convierte secuencialmente en radical hidroxilo ( • OH), peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) , radical superóxido ( • O₂⁻ ) y , finalmente, oxígeno ( O₂ ) .

El radical hidroxilo es extremadamente reactivo e inmediatamente extrae electrones de cualquier molécula a su paso, convirtiéndola en un radical libre y propagando así una reacción en cadena. Sin embargo, el peróxido de hidrógeno es en realidad más dañino para el ADN que el radical hidroxilo, ya que su menor reactividad le da tiempo suficiente para llegar al núcleo celular y reaccionar posteriormente con macromoléculas como el ADN.

En las plantas, la producción de ROS ocurre durante eventos de estrés abiótico que conducen a una reducción o interrupción de la actividad metabólica. Por ejemplo, el aumento de la temperatura y la sequía son factores que limitan la disponibilidad de CO₂ debido al cierre estomático , aumentando la producción de ROS, como O₂ · ⁻ y ¹O₂ en los cloroplastos. [ 34 ] [ 35 ] La producción de ¹O₂ en los cloroplastos puede causar la reprogramación de la expresión de genes nucleares que conducen a clorosis y muerte celular programada . [ 35 ] En casos de estrés biótico, la generación de ROS ocurre rápida y débilmente al principio y luego se vuelve más sólida y duradera. [ 36 ] La primera fase de acumulación de ROS está asociada con la infección de la planta y probablemente es independiente de la síntesis de nuevas enzimas generadoras de ROS . Sin embargo, la segunda fase de acumulación de ROS está asociada solo con la infección por patógenos no virulentos y es una respuesta inducida dependiente del aumento de la transcripción de ARNm que codifica enzimas.

Enzimas antioxidantes

superóxido dismutasa

Las superóxido dismutasas (SOD) son una clase de enzimas que catalizan la dismutación del superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Por ello, constituyen una importante defensa antioxidante en casi todas las células expuestas al oxígeno. En mamíferos y la mayoría de los cordados, existen tres formas de superóxido dismutasa. La SOD1 se localiza principalmente en el citoplasma, la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular. La primera es un dímero (compuesto por dos subunidades), mientras que las otras dos son tetrámeros (cuatro subunidades). La SOD1 y la SOD3 contienen iones de cobre y zinc, respectivamente, mientras que la SOD2 posee un ion de manganeso en su centro reactivo. Los genes se localizan en los cromosomas 21, 6 y 4 (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).

La dismutación del superóxido catalizada por la SOD se puede escribir con las siguientes semirreacciones:

METRO(norte+1)++O2−→SOD METROnorte++O2METROnorte++O2−+2H+⟶[CÉSPED] METRO(norte+1)++H2O2{\displaystyle {\begin{aligned}&{\ce {M}}^{(n+1)+}+{\ce {O2- ->[SOD]}}\ {\ce {M}}^{n+}+{\ce {O2}}\\&{\ce {M}}^{n+}+{\ce {O2- + 2H+ ->[] [SOD]}}\ {\ce {M}}^{(n+1)+}+{\ce {H2O2}}\end{aligned}}}

donde M  = Cu ( n = 1 ); Mn ( n = 2 ); Fe ( n = 2 ); Ni ( n = 2 ). En esta reacción, el estado de oxidación del catión metálico oscila entre n y n + 1 . 

La catalasa , que se concentra en los peroxisomas situados junto a las mitocondrias, reacciona con el peróxido de hidrógeno para catalizar la formación de agua y oxígeno. La glutatión peroxidasa reduce el peróxido de hidrógeno transfiriendo la energía de los peróxidos reactivos a un tripéptido que contiene azufre llamado glutatión . El azufre presente en estas enzimas actúa como centro reactivo, transportando electrones reactivos desde el peróxido al glutatión. Las peroxirredoxinas también degradan el H₂O₂ en las mitocondrias, el citosol y el núcleo .

2H2O2→catalasa2H2O+O22GSH+H2O2→glutatiónperoxidasaGS−SG+2H2O{\displaystyle {\begin{aligned}&{\ce {2H2O2->[{\text{catalasa}}]2H2O{}+O2}}\\&{\ce {2GSH{}+H2O2->[][{\text{glutatión}} \atop {\text{peroxidasa}}]GS-SG{}+2H2O}}\end{aligned}}}

Efectos dañinos

Posibles mecanismos de radicales libres en las lesiones tisulares

Los efectos de las ROS en el metabolismo celular están bien documentados en una variedad de especies. [ 19 ] Estos incluyen no solo roles en la apoptosis (muerte celular programada) sino también efectos positivos como la inducción de genes de defensa del huésped [ 37 ] [ 38 ] y la movilización de transportadores de iones . Esto los implica en el control de la función celular. En particular, las plaquetas involucradas en la reparación de heridas y la homeostasis sanguínea liberan ROS para reclutar plaquetas adicionales a los sitios de lesión . Estas también proporcionan un vínculo con el sistema inmunitario adaptativo a través del reclutamiento de leucocitos .

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) están implicadas en la actividad celular y en diversas respuestas inflamatorias, incluyendo enfermedades cardiovasculares . También pueden estar involucradas en la pérdida auditiva a través del daño coclear inducido por niveles de sonido elevados , en la ototoxicidad de fármacos como el cisplatino y en la sordera congénita tanto en animales como en humanos. Las ROS también participan en la mediación de la apoptosis o muerte celular programada y en la lesión isquémica . Ejemplos específicos incluyen el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio .

En general, los efectos nocivos de las especies reactivas de oxígeno en la célula son el daño al ADN o al ARN, la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados en los lípidos ( peroxidación lipídica ), la oxidación de aminoácidos en las proteínas y la desactivación oxidativa de enzimas específicas por cofactores de oxidación. [ 39 ]

Respuesta del patógeno

Cuando una planta reconoce un patógeno atacante, una de las primeras reacciones inducidas es producir rápidamente superóxido ( O − 2 ) o peróxido de hidrógeno ( H2 O2 ) para fortalecer la pared celular. Esto impide la propagación del patógeno a otras partes de la planta, formando esencialmente una red alrededor del patógeno para restringir su movimiento y reproducción.

En el huésped mamífero, las ROS se inducen como defensa antimicrobiana. [ 28 ] Para resaltar la importancia de esta defensa, las personas con enfermedad granulomatosa crónica que tienen deficiencias en la generación de ROS son altamente susceptibles a la infección por una amplia gama de microbios, incluidos Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens y Aspergillus spp.

Estudios sobre la homeostasis de los intestinos de Drosophila melanogaster han demostrado que la producción de ROS es un componente clave de la respuesta inmune en el intestino de la mosca. Las ROS actúan como bactericidas, dañando el ADN, el ARN y las proteínas bacterianas, así como moléculas de señalización que inducen mecanismos de reparación del epitelio . [ 40 ] El uracilo liberado por los microorganismos desencadena la producción y actividad de DUOX, la enzima productora de ROS en el intestino. La actividad de DUOX se induce según el nivel de uracilo en el intestino; en condiciones basales, está regulada negativamente por la proteína quinasa MkP3 . La estricta regulación de DUOX evita la producción excesiva de ROS y facilita la diferenciación entre microorganismos benignos y dañinos en el intestino. [ 41 ]

La forma en que las ROS defienden al huésped de los microbios invasores no se comprende completamente. Uno de los modos de defensa más probables es el daño al ADN microbiano. Estudios con Salmonella demostraron que los mecanismos de reparación del ADN eran necesarios para resistir la muerte por ROS. Se ha demostrado un papel para las ROS en los mecanismos de defensa antiviral a través de la helicasa-1 similar a Rig y la proteína de señalización antiviral mitocondrial. Los niveles aumentados de ROS potencian la señalización a través de este receptor antiviral asociado a las mitocondrias para activar el factor regulador del interferón (IRF)-3, IRF-7 y el factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que resulta en un estado antiviral. [ 42 ] Las células epiteliales respiratorias inducen ROS mitocondriales en respuesta a la infección por influenza. Esta inducción de ROS condujo a la inducción de interferón tipo III y a la inducción de un estado antiviral, limitando la replicación viral. [ 43 ] En la defensa del huésped contra las micobacterias, las ROS juegan un papel, aunque es probable que la muerte directa no sea el mecanismo clave; Más bien, es probable que las ROS afecten los controles de señalización dependientes de ROS, como la producción de citocinas, la autofagia y la formación de granulomas. [ 44 ] [ 45 ]

Las especies reactivas de oxígeno también están implicadas en la activación, anergia y apoptosis de las células T. [ 46 ]

Daño oxidativo

En los organismos aerobios, la energía necesaria para las funciones biológicas se produce en las mitocondrias a través de la cadena de transporte de electrones . Junto con la liberación de energía, se generan especies reactivas de oxígeno (ERO) con potencial para causar daño celular . Las ERO pueden dañar lípidos, ADN , ARN y proteínas, lo que, en teoría, contribuye a la fisiología del envejecimiento .

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se producen como un producto normal del metabolismo celular. En particular, uno de los principales contribuyentes al daño oxidativo es el peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) , que se convierte a partir del superóxido que se filtra de las mitocondrias. La catalasa y la superóxido dismutasa mitigan los efectos dañinos del peróxido de hidrógeno y el superóxido, respectivamente, al convertir estos compuestos en oxígeno y peróxido de hidrógeno (que posteriormente se convierte en agua), lo que da como resultado la producción de moléculas inocuas . Sin embargo, esta conversión no es 100% eficiente y los peróxidos residuales persisten en la célula. Si bien las ROS se producen como un producto del funcionamiento celular normal, cantidades excesivas pueden causar efectos nocivos. [ 47 ]

muerte celular

Una célula cancerosa puede morir de tres maneras: apoptosis , necrosis y autofagia . El exceso de ROS puede inducir apoptosis a través de las vías extrínseca e intrínseca. [ 48 ] En la vía extrínseca de la apoptosis, las ROS son generadas por el ligando Fas como un evento aguas arriba para la activación de Fas a través de la fosforilación, que es necesaria para el reclutamiento posterior de la proteína asociada a Fas con dominio de muerte y caspasa 8 así como la inducción de apoptosis. En la vía intrínseca, las ROS funcionan para facilitar la liberación de citocromo c al activar proteínas estabilizadoras de poros (Bcl-2 y Bcl-xL) así como las proteínas desestabilizadoras de poros (proteína X asociada a Bcl-2, antagonista/asesino homólogo de Bcl-2). [ 49 ] La vía intrínseca también se conoce como cascada de caspasas y se induce a través del daño mitocondrial que desencadena la liberación de citocromo c. El daño al ADN, el estrés oxidativo y la pérdida del potencial de membrana mitocondrial conducen a la liberación de las proteínas proapoptóticas mencionadas anteriormente, estimulando la apoptosis. [ 50 ] El daño mitocondrial está estrechamente relacionado con la apoptosis y, dado que las mitocondrias son fácilmente atacables, existe potencial para la terapia contra el cáncer. [ 51 ]

La naturaleza citotóxica de las ROS es un factor determinante de la apoptosis, pero en cantidades aún mayores, las ROS pueden provocar tanto apoptosis como necrosis, una forma de muerte celular incontrolada, en las células cancerosas. [ 52 ]

Numerosos estudios han demostrado las vías y asociaciones entre los niveles de ROS y la apoptosis, pero una línea de estudio más reciente ha conectado los niveles de ROS y la autofagia. [ 53 ] Las ROS también pueden inducir la muerte celular a través de la autofagia, que es un proceso autocatabólico que implica el secuestro de contenidos citoplasmáticos (orgánulos agotados o dañados y agregados de proteínas) para su degradación en los lisosomas. [ 54 ] Por lo tanto, la autofagia también puede regular la salud de la célula en tiempos de estrés oxidativo. La autofagia puede ser inducida por los niveles de ROS a través de muchas vías en la célula en un intento de eliminar orgánulos dañinos y prevenir daños, como los causados ​​por carcinógenos, sin inducir apoptosis. [ 55 ] La muerte celular autofágica puede ser provocada por la sobreexpresión de la autofagia, donde la célula digiere demasiado de sí misma en un intento de minimizar el daño y ya no puede sobrevivir. Cuando ocurre este tipo de muerte celular, comúnmente se observa un aumento o pérdida del control de los genes que regulan la autofagia. [ 56 ] Por lo tanto, una vez que se logre una comprensión más profunda de la muerte celular autofágica y su relación con las ROS, esta forma de muerte celular programada podría servir como una futura terapia contra el cáncer. La autofagia y la apoptosis son mecanismos distintos de muerte celular provocados por altos niveles de ROS. Sin embargo, la autofagia y la apoptosis rara vez actúan a través de vías estrictamente independientes. Existe una clara conexión entre las ROS y la autofagia, y se observa una correlación entre cantidades excesivas de ROS que conducen a la apoptosis. [ 55 ] La despolarización de la membrana mitocondrial también es característica del inicio de la autofagia. Cuando las mitocondrias se dañan y comienzan a liberar ROS, se inicia la autofagia para eliminar el orgánulo dañado. Si un fármaco se dirige a las mitocondrias y crea ROS, la autofagia puede eliminar tantas mitocondrias y otros orgánulos dañados que la célula deja de ser viable. La gran cantidad de ROS y el daño mitocondrial también pueden indicar la apoptosis. El equilibrio de la autofagia dentro de la célula y la interacción entre la autofagia y la apoptosis mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) son cruciales para la supervivencia celular. Esta interacción y conexión entre la autofagia y la apoptosis podría ser un mecanismo objetivo de las terapias contra el cáncer o utilizarse en terapias combinadas para cánceres altamente resistentes.

Terapia contra el cáncer

Esquema del proceso de fabricación y mecanismo terapéutico de nanopartículas termosensibles (MSNs@CaO2-ICG)@LA para terapia fotodinámica/ciclodextrina sinérgica con autoabastecimiento de H2O2/O2 y agotamiento de GSH.

Se han desarrollado estrategias tanto para elevar como para eliminar las ROS, siendo la primera la que predomina. Las células cancerosas con niveles elevados de ROS dependen en gran medida del sistema de defensa antioxidante. Los fármacos que elevan las ROS aumentan aún más el nivel de estrés celular por ROS, ya sea por generación directa de ROS (p. ej., motexafina gadolinio, elesclomol) o por agentes que anulan el sistema antioxidante inherente, como los inhibidores de la SOD (p. ej., ATN-224, 2-metoxiestradiol) y los inhibidores del GSH (p. ej., PEITC, butionina sulfoximina (BSO)). El resultado es un aumento general de las ROS endógenas, que cuando superan un umbral de tolerancia celular, pueden inducir la muerte celular. [ 57 ] Por otro lado, las células normales parecen tener, bajo un menor estrés basal y reserva, una mayor capacidad para hacer frente a agresiones adicionales generadoras de ROS que las células cancerosas. [ 58 ] Por lo tanto, la elevación de las ROS en todas las células puede utilizarse para lograr la eliminación selectiva de las células cancerosas.

James Watson [ 59 ] y otros [ 60 ] han propuesto que la falta de ROS intracelulares debido a la falta de ejercicio físico puede contribuir a la progresión maligna del cáncer, ya que los picos de ROS son necesarios para el correcto plegamiento de las proteínas en el retículo endoplasmático y los bajos niveles de ROS pueden, por lo tanto, obstaculizar de forma inespecífica la formación de proteínas supresoras de tumores. [ 60 ] Dado que el ejercicio físico induce picos temporales de ROS, esto puede explicar por qué el ejercicio físico es beneficioso para el pronóstico de los pacientes con cáncer. [ 61 ] Además, los inductores de ROS de alta potencia, como la 2-desoxi-D-glucosa y los inductores de estrés celular basados ​​en carbohidratos, inducen la muerte de las células cancerosas con mayor potencia porque explotan la alta avidez de las células cancerosas por los azúcares. [ 62 ]

Véase también

Referencias

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