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Ciclo de Krebs inverso

El ciclo de Krebs reductivo/inverso (ciclo rTCA). Se muestran todos los reactivos, intermedios y productos de este ciclo. El ciclo de Krebs inverso (también conocido como ciclo ...

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El ciclo de Krebs reductivo/inverso (ciclo rTCA). Se muestran todos los reactivos, intermedios y productos de este ciclo.

El ciclo de Krebs inverso (también conocido como ciclo del ácido tricarboxílico inverso , ciclo TCA inverso , ciclo del ácido cítrico inverso , ciclo del ácido tricarboxílico reductivo o ciclo TCA reductivo ) es una secuencia de reacciones químicas que utilizan algunas bacterias y arqueas [ 1 ] para producir compuestos de carbono a partir de dióxido de carbono y agua mediante el uso de agentes reductores ricos en energía como donantes de electrones.

La reacción es el ciclo del ácido cítrico en sentido inverso. Mientras que el ciclo de Krebs toma carbohidratos y los oxida a CO₂ y agua, el ciclo inverso toma CO₂ y H₂O para formar compuestos de carbono. Este proceso es utilizado por algunas bacterias (como Aquificota ) para sintetizar compuestos de carbono, a veces utilizando hidrógeno , sulfuro o tiosulfato como donadores de electrones . [ 2 ] [ 3 ] Este proceso puede considerarse una alternativa a la fijación de carbono inorgánico en el ciclo de Calvin , que ocurre en una amplia variedad de microbios y organismos superiores.

Diferencias con el ciclo de Krebs

A diferencia del ciclo oxidativo del ácido cítrico, el ciclo inverso o reductivo presenta algunas diferencias clave. Existen tres enzimas específicas del ciclo reductivo del ácido cítrico: la citrato liasa , la fumarato reductasa y la α-cetoglutarato sintasa .

La escisión del ácido cítrico en oxalacetato y acetato suele estar catalizada por la citrato liasa , en lugar de la reacción inversa de la citrato sintasa . [ 4 ] Las excepciones son Thermosulfidibacter takaii y Desulfurella acetivorans , que realmente llevan a cabo la reacción inversa de la sintasa. [ 5 ]

La succinato deshidrogenasa es reemplazada por la fumarato reductasa y la α-cetoglutarato sintasa reemplaza a la α-cetoglutarato deshidrogenasa .

La conversión de succinato a 2-oxoglutarato también es diferente. En la reacción oxidativa, este paso está acoplado a la reducción de NADH . Sin embargo, la oxidación de 2-oxoglutarato a succinato es energéticamente tan favorable que el NADH carece del poder reductor necesario para impulsar la reacción inversa. En el ciclo de Krebs, esta reacción debe utilizar una ferredoxina reducida de bajo potencial ( 2-oxoglutarato:ferredoxina oxidorreductasa ). [ 6 ]

En la naturaleza

Se ha demostrado que Thiomicrospira denitrificans , " Candidatus Arcobacter " y Chlorobaculum tepidum utilizan el ciclo rTCA para convertir el CO₂ en compuestos de carbono. La capacidad de estas bacterias, entre otras, para utilizar el ciclo rTCA, respalda la idea de que derivan de una proteobacteria ancestral y que otros organismos que utilizan este ciclo son mucho más abundantes de lo que se creía anteriormente. [ 7 ]

El rTCA de la bacteria quimiolitotrófica Thermosulfidibacter takaii se produce mediante una inversión "inesperada" de la citrato sintasa . Se ha desarrollado un modelo de red cinética para este tipo de TCA. Contiene las siguientes enzimas: [ 5 ] : Tabla S3

  • rTCA propiamente dicho:
    1. Citrato sintasa (EC 2.3.3.1)
    2. Aconitato (CE 4.2.1.3)
    3. Isocitrato deshidrogenasa (EC 1.1.1.42)
    4. 2-oxoglutarato:ferredoxina oxidorreductasa (EC 1.2.7.3) Contraparte oxidativa: 2-oxoglutarato deshidrogenasa (EC 1.2.1.ak anteriormente 1.2.4.2)
    5. Succinato deshidrogenasa (EC 1.3.5.1)
    6. Fumarato hidratasa (EC 4.2.1.2)
    7. Malato deshidrogenasa (EC 1.1.1.37)
    8. Piruvato:ferredoxina oxidorreductasa (EC 1.2.7.1) Contraparte oxidativa: piruvato deshidrogenasa (EC 1.2.1.aj)
  • Reacciones asociadas, incluidas las anapleróticas:
    1. Enzima málica NADP (EC 1.1.1.40)
    2. Fosfoenolpiruvato sintasa (EC 2.7.9.2)
    3. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (EC 4.1.1.49)
    4. Piruvato quinasa (EC 2.7.1.40)
    5. Piruvato carboxilasa (EC 6.4.1.1)
  • Otras reacciones
    1. Ferredoxina—NAD reductasa (EC 1.18.1.3)
    2. Ferredoxina—NADP reductasa (EC 1.18.1.7)
    3. Adenilato quinasa (EC 2.7.4.3)

Al igual que en el ciclo de Krebs estándar , existe un punto de ramificación entre el citrato y el oxalacetato que pasa por el acetil-CoA y el piruvato, pero en sentido inverso. La enzima málica dependiente de NADP crea una segunda vía desde el malato hasta el piruvato. [ 5 ] : Fig. 1a

Variantes

Ante la entrada de succinato , el modelo rTCA se bifurca en una inversión parcial: realizaría la reacción succinato → fumarato → malato en dirección oxidativa y el resto en dirección reductiva (terminando también en malato). Este ciclo se ejecuta a máxima velocidad y reflejaría un estilo de vida quimiolitomixotrófico . [ 5 ] : Fig.1b

Una gran entrada de acetil-CoA perjudicaría el rTCA al forzar el consumo de oxalacetato para formar citrato, causando cuellos de botella por reducción del flujo. [ 5 ] : Fig.1c Una entrada menor no haría que la citrato sintasa funcionara en la dirección oxidativa, pero aun así obstaculizaría su acción y reduciría el flujo. En general, esto demuestra que un rTCA completo no puede coexistir con una vía de Wood-Ljungdahl (WL) completamente funcional. [ 5 ] : Fig.1d Como se predijo, se han observado las siguientes variantes en bacterias y arqueas de ramificación profunda: [ 5 ] : Fig.2, 3

Relevancia para la primera infancia

Se cree que el ciclo de Krebs inverso fue utilizado por las primeras formas de vida debido a que se ajusta a un estilo de vida quimioautótrofo . Es una de las vías de fijación de carbono más antiguas , junto con la vía de Wood-Ljungdahl (WL). Habría proporcionado los componentes básicos para las primeras biomoléculas . [ 8 ] Su posible presencia en las primeras formas de vida y su compatibilidad con las condiciones prebióticas de la Tierra primitiva lo convierten en un tema de interés en la investigación del origen de la vida . La cuestión se divide, por lo tanto, en tres partes:

  1. ¿Cómo podría un entorno abiótico (mineral) catalizar (al menos algunos) pasos del ciclo para formar las primeras biomoléculas?
  2. ¿Cómo catalizarían las primeras biomoléculas (al menos algunos) pasos del ciclo para propagarse?
  3. ¿Cómo realizaría el último ancestro común universal (al menos algunos) pasos del ciclo utilizando catalizadores más similares a las enzimas actuales?

catálisis abiótica

Se ha descubierto que algunos pasos no consecutivos del ciclo pueden ser catalizados por minerales mediante fotoquímica , [ 9 ] mientras que secuencias completas de dos y tres pasos pueden ser promovidas por iones metálicos como el hierro (como agentes reductores ) en condiciones ácidas . Sin embargo, las condiciones son extremadamente severas y requieren ácido clorhídrico 1 M o ácido sulfúrico 1 M y un calentamiento intenso a 80–140 °C. [ 10 ]

El ciclo de Krebs inverso completo es inviable sin el uso de enzimas debido a limitaciones cinéticas y termodinámicas. [ 11 ] Sin embargo, se sugiere que podría haberse originado un precursor no enzimático del ciclo de Krebs, el ciclo del glioxilato y el ciclo de Krebs inverso, donde cooperaron reacciones de oxidación y reducción. El uso posterior de carboxilación con ATP podría haber dado lugar a partes del ciclo de Krebs inverso. [ 12 ]

Muchas reacciones del ciclo de Krebs inverso, incluyendo la tioesterificación y la hidrólisis, podrían haber sido catalizadas por minerales de sulfuro de hierro en cavidades hidrotermales alcalinas de aguas profundas. [ 13 ] Más recientemente, se ha demostrado que las microgotas acuosas promueven reacciones de carboxilación reductiva en el ciclo de Krebs inverso. [ 14 ]

Etapa enzimática

Los parámetros cinéticos y termodinámicos de la reducción de especies altamente oxidadas para impulsar el ciclo rTCA parecen improbables sin la acción necesaria de catalizadores biológicos conocidos como enzimas . La velocidad de algunas de las reacciones en el ciclo rTCA probablemente habría sido demasiado lenta para contribuir significativamente a la formación de la vida en la Tierra sin enzimas. Considerando la termodinámica del ciclo rTCA, el aumento de la energía libre de Gibbs al pasar de producto a reactivo haría que el pirofosfato fuera una fuente de energía improbable para la conversión de piruvato a oxalacetato, ya que la reacción es demasiado endoérgica . [ 11 ]

Algunos autores creen que incluso en el último ancestro común universal , no todas las reacciones del rTCA se habían transferido a las enzimas, [ 15 ] y aún persiste cierto uso de la catálisis mineral. [ 16 ]

Relevancia médica

Se propone que el ciclo de Krebs inverso desempeña un papel fundamental en la fisiopatología del melanoma . Se sabe que los tumores de melanoma alteran las vías metabólicas normales para utilizar los productos de desecho. Estas adaptaciones metabólicas ayudan al tumor a adaptarse a sus necesidades metabólicas. La adaptación más conocida es el efecto Warburg , en el que los tumores aumentan la captación y utilización de glucosa . La glutamina es una de las sustancias conocidas que se utilizan en el ciclo de Krebs inverso para producir acetil-CoA. [ 17 ] Este tipo de actividad mitocondrial podría proporcionar una nueva forma de identificar y atacar las células cancerosas. [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Garritano AN, Song W, Thomas T (4 de octubre de 2022). "Vías de fijación de carbono a través del árbol de la vida bacteriano y arqueal" . PNAS Nexus . 1 (5) pgac226. doi : 10.1093/pnasnexus/pgac226 . PMC 9802188. PMID 36712370 .  
  2. ↑ Evans MC, Buchanan BB, Arnon DI (abril de 1966). "Un nuevo ciclo de reducción de carbono dependiente de ferredoxina en una bacteria fotosintética" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 55 (4): 928– 934. Bibcode : 1966PNAS...55..928E . doi : 10.1073/pnas.55.4.928 . PMC 224252. PMID 5219700 .  
  3. ↑ Buchanan BB, Arnon DI (1990). "Un ciclo KREBS inverso en la fotosíntesis: consenso al fin". Photosynthesis Research . 24 (1): 47– 53. Bibcode : 1990PhoRe..24...47B . doi : 10.1007/BF00032643 . PMID 11540925 . S2CID 2753977 .  
  4. ↑ Bar-Even A, Noor E, Milo R (marzo de 2012). "Un estudio de las vías de fijación de carbono a través de una lente cuantitativa" . Journal of Experimental Botany . 63 (6): 2325– 2342. doi : 10.1093/jxb/err417 . PMID 22200662 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Sumi, Tomonari; Harada, Kouji (22 de octubre de 2021). "Cinética de las vías ancestrales del metabolismo del carbono en bacterias y arqueas de ramificación profunda" . Communications Chemistry . 4 (1). doi : 10.1038/s42004-021-00585-0 . PMC 9814661 . 
  6. ↑ Bar-Even A, Noor E, Milo R (marzo de 2012). "Un estudio de las vías de fijación de carbono a través de una lente cuantitativa" . Journal of Experimental Botany . 63 (6): 2325– 2342. doi : 10.1093/jxb/err417 . PMID 22200662 . 
  7. ↑ Hügler M, Wirsen CO, Fuchs G, Taylor CD, Sievert SM (mayo de 2005). "Evidencia de fijación autotrófica de CO2 a través del ciclo reductivo del ácido tricarboxílico por miembros de la subdivisión épsilon de proteobacterias" . Journal of Bacteriology . 187 (9): 3020–3027 . doi : 10.1128/JB.187.9.3020-3027.2005 . PMC 1082812. PMID 15838028 .  
  8. ↑ Sumi, Tomonari; Harada, Kouji (22 de octubre de 2021). "Cinética de las vías metabólicas ancestrales del carbono en bacterias y arqueas de ramificación profunda" . Communications Chemistry . 4 (1). doi : 10.1038/s42004-021-00585-0 . PMC 9814661 . 
  9. ↑ Zhang XV, Martin ST (diciembre de 2006). "Impulsando partes del ciclo de Krebs en sentido inverso a través de la fotoquímica mineral". Journal of the American Chemical Society . 128 (50): 16032– 16033. Bibcode : 2006JAChS.12816032Z . doi : 10.1021/ja066103k . PMID 17165745 . 
  10. ↑ Muchowska KB, Varma SJ, Chevallot-Beroux E, Lethuillier-Karl L, Li G, Moran J (noviembre de 2017). "Los metales promueven secuencias del ciclo de Krebs inverso" . Nature Ecology & Evolution . 1 (11): 1716– 1721. Bibcode : 2017NatEE...1.1716M . doi : 10.1038/ s41559-017-0311-7 . PMC 5659384. PMID 28970480 .  
  11. 1 2 Ross DS (febrero de 2007). "La viabilidad de un ciclo reductivo no enzimático del ácido cítrico: cinética y termoquímica". Orígenes de la vida y evolución de la biosfera . 37 (1): 61– 65. Bibcode : 2007OLEB...37...61R . doi : 10.1007/s11084-006-9017-6 . PMID 17136437. S2CID 2208326 .  
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